2023 精準癌症治療大事回顧 （下）

終於來到2023年度我認為最重要的四件大事，讓我們走在科技的尖端吧！想重溫上兩集，亦可按以下連結。

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四：特定變異抑制劑(specific mutant inhibitors)仍有待發展

癌症的成因是由於細胞的基因發生變異，導致一些蛋白過度活躍地傳達生長信息，令細胞不受控制地生長（請參考本頁其他文章了解更多）。標靶治療就是針對基因變異，只是一個基因可以有數十至數百種變異，千變萬化。一般標靶藥物都是按基因用藥，反正有這個基因的任何一種活化性致病突變，便可使用。近年針對特定基因中特定變異的標靶藥發展迅速，其中的表表者是抑制KRAS基因G12C變異的Sotorasib。

Sotorasib在2021年被美國藥管局加速暫准通過上市(accelerated approval)在肺癌使用，成為轟動腫瘤醫學界的頭等大事（至於為何引起這麼大的反應，另文詳述）！可是在2023年，醫生一直翹首以待有關此藥的進一步研究數據卻令人大失所望：在第三期研究中，Sotorasib對比化療雖能稍延無惡化存活期，而總存活期卻無提升。這並不代表這藥無效，可能只是這研究或有偏差而未能完全反映實際療效，但足以令藥管局猶豫批准它正式上市(full approval)。在執筆的2024年初，藥管局剛發出通知，要求藥廠等待進一步數據，暫緩正式上市。另一方面，在2023年新發佈的資料顯示，在晚期腸癌，Sotorasib聯合Panitumumab則比傳統治療更有效，年間亦有其他特定變異抑制劑被早期研發，例如PIK3CA基因H1047R變異的標靶藥。

三：免疫治療被更精準使用

相信大家對免疫治療（一般指免疫檢查哨抑制劑。不明所以？請參看本頁其他文章）已經不再陌生，從第一種藥物面世至今已超過十年，到2023年為止共有十一種此類藥物通過認證，而可應用的病情亦越來越廣泛。但研究人員仍孜孜不倦，希望找出百發百中的用藥方法，而2023年較觸目的新數據包括手術前使用免疫治療。

以往免疫治療的主要應用範圍為擴散性病情，至於在手術前用以縮小腫瘤，傳統上會交由起效較快的化療負責。但兩項最新的研究顯示，第二至三期非小細胞肺癌患者在手術前使用免疫治療加化療，再在手術後輔以免疫治療，能減低復發率及延長存活率。同時，另外兩項乳癌的研究亦證實手術前的免疫治療加化療能提升病理完全緩解率（pathological complete response, 即手術切除樣本中再不見癌蹤）。這種免疫治療的用法將成新趨勢。

二：不定腫瘤類型(tumor agnostic)用藥冀有新發展

傳統上藥管局批准新藥上市都會指明用於特定器官的癌症種類及病情，例如擴散性腸癌的第三線治療，但不定腫瘤類型用藥方式在2017年首次被批准，於任何帶有某種基因特徵而不論原發於哪個身體部位的癌症都可使用該種藥物，例如在任何帶有NTRK融合突變的腫瘤可使用Larotrectinib或Entrectinib，又如任何帶有RET融合突變的腫瘤都可使用Selpercatinib。

2023年的其中一個焦點在Trastuzumab deruxtecan (Enhertu)，它暫時被批准用於HER2陽性的乳癌、胃癌及HER2變異的肺癌。一項跨腫瘤原發器官的研究顯示，此藥亦能在HER2陽性的膽管癌、膀胱癌、子宮及子宮頸癌、卵巢癌、胰臟癌以及其他癌症起效，有望在不久的將來通過藥管局認證成為不定腫瘤類型的用藥。此外，其他不定腫瘤類型用藥的早期研究也漸露曙光，例如Divarasib及Adagrasib用於KRAS G12C變異的腫瘤及Zenocutuzumab及Seribantumab用於NRG1融合突變的腫瘤。

一：腫瘤藥物複合體(antibody-drug conjugate, ADC)大放異彩

第一位非ADC莫屬了！這是一類新型藥物，結合標靶及化療，更具針對性地消滅腫瘤，另文再述。上文提到Enhertu，正屬這類藥物。除了上述在不同器官的腫瘤生效外，2023年內公佈了Enhertu在HER2型乳癌的跟進數據，肯定了以往的正面研究成果，存活率繼續得以提升，而且能夠進入腦部發揮治療腦轉移的作用，令人更添信心。更有趣的是，在一些傳統歸類為HER2陰性而不適合使用針對HER2標靶藥物的乳癌患者，Enhertu竟然比化療更有效。這觀察甚至改寫了HER2的定義方法，除陰陽兩分外，從此另闢HER2低表達(HER2-low)一類。這研究的更新亦在2023年發表，Enhertu仍然比化療帶來更好的存活率。

其他非常值得關注的ADC包括 Datopotamab deruxtecan(Dato-Dxd)，Sacituzumab (Trodelvy) 及Enfortumab (Padcev)。Dato-Dxd在晚期肺癌及荷爾蒙陽性、HER2低表達或陰性的晚期乳癌都有初步的成效。Sacituzumab 在乳癌有新數據支持，亦在其他腫瘤如肺癌及頭頸癌嶄露頭角。至於Enfortumab 則成為晚期尿路上皮癌第一線治療的新選擇，在2023年大事第六位已提及。

2023年精準癌症治療碩果累累，而我感覺科學進步越來越快，彷彿幾何級數地增長，對於臨床醫生的挑戰除了不斷學習更新，更在於資訊汪洋中如何為病友應用最合適的方案，這可真的考功力。而病友或家人，最重要的是保持冷靜持平，了解科學實證的資訊，並信任主診醫生。新年祝願大家身心靈健壯，平安順利！

上回提到我心目中本年大事的第八至十位，都是科學進步的好消息，但不及較高名次的大事對癌症病友有更切身的影響，我們趕快來看看吧！想重溫上集，亦可按以下連結。

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七：微量殘存疾病(minimally residual disease, MRD)檢測

微量殘留疾病 (MRD) 指治療後剩餘在身體裡非常少量的癌細胞，數量低於一般臨床方法如癌指標或影像能偵測到的限度。最常用的MRD 檢測方法是利用循環癌DNA (circulating tumor DNA, ctDNA)，即檢驗血中癌細胞分泌或釋放出來的DNA段，以反映身體內癌細胞的數量，以至評估療效及預測復發。這種方法在血液腫瘤已成常規，因為血液正是病灶，較容易檢測得到。在實體腫瘤 (solid tumors) 即其他器官的腫瘤，釋放到血液的循環癌DNA根本不多，就算治療前也不一定測到，對檢測方法敏感度要求極高。

數項在腸癌切除手術後使用MRD檢測的研究在今年內發佈結果，顯示發現有微量殘留疾病的病人復發率較高，而且檢測有助用藥選擇及療程長短的決策。研究人員亦在乳癌漸漸累積相關數據。雖然暫時這種技術並未獲認證在臨床普遍使用，但相信是大勢所趨，請見另文詳述。

六：免化療的治療方案

在絕大部份的腫瘤，化療都是治療的中流砥柱，就算可以使用標靶或免疫治療等新式療法，仍大多需要聯合化療同用。癌細胞本身帶有基因錯誤及分裂得很快，特別容易被化療殲滅，但身體正常細胞都少不免受到影響，導致典型副作用的出現，令不少病人對化療非常抗拒。近年腫瘤科發展的其中一個方向，正是研究免除化療的治療方案，希望減低副作用的同時，亦須確保新方案的療效不比化療差。

在今年以前，除了適合使用腫瘤標靶、荷爾蒙或免疫藥物的特定腫瘤外，非化療的方案也開始被應用在一般腫瘤，例如在非基因突變型肺癌或食道癌使用雙免疫治療。本年度再有進展：在以往化療主導的尿路上皮癌（膀胱癌），一種標靶聯合免疫治療的新方案(Enfortumab + Pembrolizumab)被認證成為首種化療以外的選擇。研究顯示這種標靶加免疫治療的無惡化存活率及總存活率甚至比化療更好，在結果發佈會上獲得全場起立鼓掌！在另外一個醫學會議上，初步數據顯示荷爾蒙加標靶藥物(Anastrozole + Palbociclib + Trastuzumab + Pertuzumab)在荷爾蒙受體陽性的HER2型乳癌能發揮極好的療效，至於這方案能否取代現時化療加標靶的常規治療，則有待觀察。

五：幾種首創用藥(first-in-class) 被認證上市

首創用藥是指迄今首次使用其嶄新機理去抗癌的藥物，可說是醫學上的突破；本年內有數種癌症治療的首創用藥獲得認證，擴闊病人的選擇。經過二十多年的前期及臨床研究，AKT抑制劑Capivasertib 終於在十一月通過美國藥管局的認證批准，可用於荷爾蒙受體陽性、HER2陰性並帶有特定PIK3CA、AKT或PTEN基因變異的乳癌使用，而帶有這些變異的病人多達五成。此外，γ-secretase抑制劑Nirogacestat 被認證於治療硬纖維瘤— 一種具侵襲性並高復發率的罕見腫瘤；以往此病並無任何有效的藥物治療。還有HIF-2α抑制劑Belzutifan，亦趕及在年度結束前通過認證，作為腎癌在常規標靶及免疫治療失效的後續治療。

順帶一提，針對FRα的標靶藥物Mirvetuximab是在去年年底獲得加速核准(accelerated approval)的卵巢癌首創用藥，本來有望在本年年中進一步臨床數據發佈後獲得正式認證，但暫時審批還在進行中，預計2024年四月前有定論。

好了，第一至四位誰屬？請熱切期待！

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精準癌症治療在2023年的史無前例地急速發展，要選出我心目中的十大實在不容易呢！讓我們一起來倒數吧！

十：精準治療是癌症死亡率減低的重要因素

本年九月，美國癌症研究協會發表年度報告，指出雖然受新冠疫情影響，癌症死亡率近年不升反跌，最新2020年數據比上一年下降1.5%，比1991年則累計減低33%。報告認為，精準標靶及免疫治療取得突破性進展，是病人獲益的主要原因。其實我們常常關注科學，最終極的目標都是希望能改善病者健康；這份報告中展現的實質進步，證明精準醫學並非紙上談兵，令醫患都感到鼓舞！

九：人工智能在精準癌症治療的角色越來越普及

相信不少讀者都用過聊天機器人(chatbot)，例如ChatGPT(OpenAI)吧？究竟它能否給予準確的癌症資訊呢？本年中權威醫學期刊JAMA Oncology就發表了兩個研究報告。其中一項研究向聊天機器人查詢有關癌症的常用搜索詞，發現它們大致上能提供準確資料，但由於資料太複雜，對大眾的用處有限。另一個研究就請它們建議癌症治療方案，但結果並不符合國際醫學指引，有時甚至夾雜正確與錯誤的資料，令人更容易混淆！看來大家都要小心分辨，而暫時醫生也不需擔心快丟飯碗了吧。

另一方面，雖然普羅大眾使用的聊天機器人暫未可完全信賴，人工智能的另一部份：機器學習(machine learning)—由電腦分析大量數據並作出建議，卻有望能減輕腫瘤科醫生的例行事務，讓我們專注處理較複雜的個案。本年內分別在美國及歐洲腫瘤科大會上均有研究人員匯報，人工智能可用於挑選合適病人參與臨床研究、預測癌症病人患上急症、評估病人對免疫治療的反應、從影像預測患癌風險、從病例圖片診斷癌症基因特徵等等。當然人工智能的問題還不少，但畢竟勢不可擋，是為第九位。

八：個人化癌症疫苗有新進展

這裡所說的癌症疫苗是用於癌症患者作治療，激活身體正常的免疫系統以辨認及消滅癌細胞，而非給予健康人士作預防。其實這方面的研究已達一百多年之久，一直停濟不前，直到新冠疫情爆發，mRNA疫苗（如BioNTech）臨危受命派上用場，它的製造商亦接著涉足癌症治療。這種技術跟以往的癌症疫苗不同之處，在於新疫苗根據每位病人獨特的癌症基因特徵來製造，具針對性及非常個人化。

本年五月，利用個人化癌症疫苗來延遲胰臟癌復發風險的研究成果，在權威醫學期刊Nature上發表；雖然研究規模非常小型，但屬史上首次，更是用於一般免疫治療無效的胰臟癌！到七月，一項較大型的第三期黑色素瘤癌症疫苗研究正式開始，預計2029年有結果；研究人員早前宣佈該疫苗在第二期研究中有好的療效，但這些數據並未正式在一月文獻中發表。在十二月美國舉行的乳癌腫瘤大會中，有另一項一期研究顯示癌症疫苗在大部份乳癌病人中能安全地激活免疫系統。

個人化癌症疫苗暫時仍在研究階段，未經認證在臨床使用，但今年總算有突破，連英國政府都於年初高調宣佈跟BioNTech製造商合作，要招收一萬位病人；它在2023年十大必佔一席位。就這洋洋千多字，其他更振奮的消息要留待下回分享了。

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在腸癌而言，第一至三期通常可以用手術完全切除，而第二及三期需要考慮進行術後化療，以減低復發率。

常規的考慮

在較高風險復發的第二期腸癌，例如低分化或未分化的腫瘤（即癌細胞不會像正常腸細胞一般形成腺狀的形態）、微細淋巴管、血管或神經線侵犯、發病時有腸塞或穿腸情況、少於十二顆淋巴核被切除、以及切口邊緣被腫瘤細胞侵犯等，便會建議術後化療。但同時，如果腫瘤帶有微衛星不穩定性高/錯配修復功能缺陷（ MSI/MMR）這種特徵，代表較好的預後及化療療效較低，那麼就算帶有上述高危因素，都不用化療。

至於第三期腸癌，即有任何淋巴受癌影響，便有一定風險復發！這情況不論MSI/MMR特徵如何，都需要接受化療。

基因及其他新檢測有助決定化療是否必要？

在特定的乳癌患者中，多基因表達譜可以幫助術後化療的決定，在腸癌又如何呢？雖然腸癌也有類似的檢測，而且都能準確地預測無復發存活期，但一般國際指引認為，這些檢測帶來的額外好處並不多，還是建議按上述的病理常規考慮作決定。

至於另外一種新檢測— 「免疫分數」（ immunoscore），透過觀察腫瘤組織淋巴細胞數量及分佈，把第二及三期腸癌分為免疫分數高或低。高分數代表淋巴細胞高度滲透腫瘤，而淋巴細胞是正常免疫系統中負責消滅異常細胞的，這樣復發機會較低。在第二期腸癌，如果免疫分數高，就算帶有高風險因素，也不一定需要化療。至於在第三期腸癌，免疫分數高的患者，接受三個月跟六個月的化療效果相若，可以考慮縮短療程。不過這種檢測仍待更多數據支持，而國際指引亦未將它納入為必須。

不用抽組織、單靠驗血就可以檢測出腫瘤的基因變異？腫瘤會釋放出癌細胞或癌DNA在血液中漂流，找出這些「循環癌細胞」或「循環癌DNA」作檢測便可— 這聽起來很方便哩！只是我們要留意：這裡談及的是適用於已經確診癌症的病友，至於用在一般健康人仕的篩查可未有充分數據支持，詳見上文。

液態活檢的好處

許多腫瘤都長在身體深處，除非做手術整個切除，否則要從體外放進活檢針抽取足夠組織進行基因檢測，始終相對入侵性較大，驗血則風險極低。亦由於提取新鮮血液樣本非常簡單，這方法能提供實時及適時的檢測，而非動輒再抽組織或使用以往封存的舊組織樣本。此外，就算身體有多個腫瘤，每處分別演化出稍為不同的生物特性，但都釋放細胞及 DNA到血液，於是我們可以更全面評估蜕變中的腫瘤；抽組織則只反映那小部份腫瘤的情況。最後，用血液檢測通常較快捷及較便宜。

現時技術的缺點

先是敏感性較組織活檢低，一般只有七成。每10毫升的血液，載有500萬個白血球、200億個血小板及810個紅血球，卻通常只有1至1000個循環癌細胞。要把它們找出來，就像在世界77億人口中找到自己！第二，驗血未必反映活躍的腫瘤，因為凋亡了的才會釋放出DNA；但前者才是我們想對付的。再者，用血液能驗出的基因數量比組織少。而且研究血液基因檢測的大型臨床數據較為缺乏。

液態活檢現時的臨床應用

抽組織仍是驗基因較準確有把握的標準，而且退一步來說，癌症的病理診斷反正還是依賴抽組織，所以大前提是：剩下適用又足夠的組織樣本就選這個吧！

另一方面，在某些情況，驗血特別合用。例如在剛確診的晚期非小細胞肺癌，患者又是非吸煙的亞洲女仕，這裡有很大機會帶有EGFR基因突變；我們同時進行血液EGFR（需時一天）及組織較廣譜的基因檢測組合（需時幾天），若血液報告陽性即可用藥，若陰性則多待組織報告再決定。另一用法在第一代標靶失效的EGFR突變型肺癌：我們可以通過驗血檢測T700M突變，釐定是否適合轉用第三代標靶。而任何常規治療失效但仍希望繼續尋求進一步治療的晚期患者，又不適合抽組織檢驗，便可考慮液態活檢。在血癌或骨髓癌，追隨着血液中的異常基因濃度，便知病情控制；只是這種做法在實體腫瘤（如腸、肺、乳癌等）暫未證實有助臨床判斷，這些癌友還是通過醫生評估、癌指數及影像檢查觀察治療效果。

談過手術後輔助化療減低復發率的基本原理，（ https://cancerprecision.info/2020/03/07/哪些癌友需要術後化療-精準決定前篇/ ）在常見的乳癌，什麼情況需要術後化療，基因檢測又如何協助我們精準地作決定呢？

一般情況

簡單來說，大於一厘米的乳癌或任何淋巴受到影響，便有相當機會復發，需進行術後化療。至於HER2陽性的腫瘤，屬於帶高風險因素，甚至小過一厘米，都可以考慮術後化療加標靶治療。這些腫瘤資料在常規病理報告都有紀錄。

適合加驗基因決定是否需要術後化療的患者

符合荷爾蒙受體ER陽性、HER2陰性、腫瘤大於0.5厘米、淋巴陰性或只有一至三顆受影響這些所有條件的患者，適合參考常規病理報告的資料外，再進行基因檢測以釐定術後治療是否必須。至於HER2陽性、三陰性（即ER,PR,HER2皆陰性）以及受影響淋巴核有四顆或以上，復發風險不少，建議直接進行術後治療。

什麼是乳癌術後基因檢測

嚴格來說，這檢測技術屬於多基因表達譜(gene expression profiling)，驗的是有關基因的表達而不是基因本身的變異。當然這細節並不重要，重要的是：它跟這裏其他文章提到的、指導標靶用藥的基因變異檢測並非一樣；作用亦非配對合適的標靶藥，而是預測復發率以助決定術後化療是否必須。

方法是提取手術切除的腫瘤樣本進行檢測，需時約三星期，費用數萬港元。

乳癌術後基因檢測產品

現時通用的包括Oncotype Dx, Mammaprint, PAM50, Endo-Predict, Breast Cancer Index 及 Genomic Grade Index, 由不同公司研發。他們分別檢測不同數目的基因表達，但都能提供復發率的預測。其他特點如下：

• Oncotype Dx 及Mammaprint 暫時較多臨床數據支持，兩者最為國際指引認可
• Oncotype Dx 除了預測復發率，亦是現時唯一由大型前瞻性研究證實在淋巴陰性的患者可以直接預測化療療效；用其他的檢測產品，我們只能透過復發率高低引申出化療是否有用
• Oncotype Dx 卻有美中不足：在1-3顆受影響淋巴的情況下數據並未完善，而且它有機會顯示「中度」風險，此時需要考慮患者年齡及其他因素決定是否化療；相對下Mammaprint的高低二分化比較容易應用
• PAM50 及 Endo-Predict 技術可以由本地化驗室引進，但其他都需在外國的指定化驗所進行
• Breast Cancer Index 是唯一針對處理「五年或十年荷爾蒙治療對患者較有益」這問題的檢測

對臨床決定的實際影響

根據常規病理報告上的腫瘤大小和淋巴分期應該接受術後化療的患者，有一至兩成進行基因檢測後則發現毋須；亦有約一成患者本來無計劃化療，進行檢測後認為需要。

如何選擇檢測

當然先跟腫瘤科醫生商量啦！每位患者的乳癌都有不同的生物特性，我們在合適的情況下檢測清楚，才能精準地作決定。

患上非擴散性(通常指一至三期)的癌症，不幸中之大幸是有望完全治癒，所謂「斷尾」。只是做了手術切除腫瘤後，在一些較高風險復發的情況，仍需配合術後化療，減低復發率。事實上，剛動完手術的癌友最常有的疑問，就是自己是否需要繼續接受其他治療！

完全切除仍會復發？

雖然外科醫生把肉眼能見的腫瘤切除，但可能仍有一些游離的個別癌細胞潛藏體內；這些癌細胞並非聚集生成一個腫塊，所以摸也摸不著、照也照不到。病理報告顯示被切除的原發腫瘤越大、受影響的局部淋巴結越多—即癌症分期越高，又或腫瘤帶有其他「較惡」的特徵，手術後仍有潛藏癌細胞的機會越大。這些癌細胞若干年後在身體某個器官落地生根，生出腫瘤來，便是復發。

術後治療減低復發率

在手術後數星期的黃金時間內開始進行化療，藥物運行身體各處，希望把潛藏的癌細胞殲滅淨盡，將癌病徹底根治。這做法又稱為「輔助治療」，證實在肺、腸、乳癌等能減低復發率。

當然，完成輔助化療也不保證百份百不再復發，況且有些癌友就算不做這個，本來就不會復發，做了其實就是白做；而化療本身有機會引致副作用，所以選擇合適的患者十分重要。

如何決定是否需要進行術後治療

一般來說，復發風險越高，術後治療便越需要，也越值得。正如上述，復發風險跟腫瘤分期及其他特徵有關，傳統上我們都是根據病理報告的這些細節而作決定。但就算屬同一分期，每個腫瘤的生物特性都不一樣。精準治療透過個別腫瘤的基因檢測，進一步考慮常規病理報告以外的腫瘤資料，期望更精確地預測復發風險，從而更適切地引導臨床決定。現時，這已被應用到乳癌上，而在腸癌的研究也如火如荼，下回一起來看看吧！

在常規治療失效的晚期腫瘤應用全面基因體分析,很大機會發掘至少一個靶點而有望使用針對性的標靶藥,但正如前文提到（請按連結：https://cancerprecision.wordpress.com/2018/05/09/腫瘤基因體檢測-最怕白做）,其實際成效如存活率有否提升則相對成疑,而且因人而異,難於歸納並以此作大型研究。

兩星期前醫學權威期刊《自然．醫學》發表了一項有關的新數據。這研究名叫I-PREDICT,正是為常規治療失效的晚期腫瘤進行全面基因體分析,然後使用相對應的標靶或免疫治療藥物,看看成效如何；結果顯示：配合並緊貼腫瘤基因圖譜用藥,比較沒有這樣治療的患者,獲得顯著較好的腫瘤控制率、無惡化存活率及總體存活率,是其他以往發表的研究一直未有發現的。這次研究有以下特點：

一、它是一個前瞻性研究。舊研究大都是回溯性的,即並非一早計劃好,卻是在寫報告之時才翻舊帳,找出曾經做過全面基因檢測的病人來分析一番。這些回溯性研究很大可能有偏差,例如發現基因靶點後由於各種原因遲遲未能用藥,自然影響結果。在這個前瞻性研究,一旦發現靶點便按計劃盡快用藥,更能準確地評估全面基因分析的角色和作用。

二、同一個腫瘤通常有多個基因變異。這研究强調緊貼基因報告而使用多種藥物聯合的治療方案,而非一般研究中只使用針對其中一個靶點的藥物。這反映醫學界對癌細胞複雜的生物運作更瞭如指掌,用藥起來更得心應手並有經驗處理副作用,而且更多種類藥物被研發出來以供使用。

當然在現實中仍有很多問題有待解決,但這研究令我們在精準癌症治療的認知又邁進一小步呢！