美國臨床腫瘤科學會 (American Society of Clinical Oncology, ASCO) 是國際性的大型專業組織，所出版的學術文章及指引在行內的認受性極高。每年這個學會都會回顧過去一年有關腫瘤研究的成果，並選出一個最重要的範疇，命名為「年度臨床新進展」(Clinical Advance of the Year) ；至今已經第十六屆了。2019年的獲選範疇是罕見癌症的治療，而去年的則是癌症的外科手術治療，至於2021年度新進展終於在本月揭盅：是腸胃道癌症的精準治療。

腸胃道癌症精準治療多年無突破

精準癌症治療的要義在於精準的基因及份子檢測、以及精準的用藥—尤其標靶及免疫治療。非小細胞肺癌一向是精準治療的發揮用武之地，越來越多靶點被研發，除了傳統的 EGFR、ALK及ROS1基因變異外，現時常規的靶點還包括BRAF、RET及MET等，標靶及免疫藥物亦不斷推陳出新。乳癌研究也不甘示弱：針對廣為人知的HER2，有更多的標靶治療選擇，而在三陰性乳癌亦有新藥物上市。腸胃道癌症 (包括食道、胃、小腸及大腸) 多年來則較為遜色，自從十五年前發現在大腸癌KRAS可以預測抗EGFR類標靶藥的療效、十年前知道HER2陽性的胃癌適合使用相對應的標靶藥、以及近年通過認證在帶有「微衛星不穩定性高」這種特徵的腸胃道癌症中適用的免疫治療外，並無其他突破。

去年多項腸胃道癌症研究成果令人鼓舞

這年腸胃道癌症研究終於吐氣揚眉，榮膺「年度新進展」，主要是因為一些令人鼓舞的新研究成果，包括一種嶄新針對HER2的「抗體藥物複合體」藥物，用於HER2陽性、常規治療失效的大腸癌及胃癌，顯示接近五成的部份緩解率（腫瘤直徑總和縮小三成或以上），而無惡化存活期亦比較常規治療延長一倍 (美國藥管局已最新於一月中通過此藥在胃癌的認證)；而在剛確診帶有微衛星不穩定性這種基因特徵的擴散性腸癌，單用免疫治療比常規化療達到更好無惡化存活率，中位數多出8個月。

英雄所見略同，我上月已在本頁https://cancerprecision.info/2021/01/04/2020精準癌症治療大事回顧（上）/ 及https://cancerprecision.info/2021/01/18/2020精準癌症治療大事回顧（下）/ 提及以上幾項重大研究成果。精準治療越來越普及地應用在不同癌症中，希望能為更多病友帶來更有效的治療及更好的生活質素！

上篇談過去年一些嶄露頭角的標靶治療，這裡不得不提檢測科技上的進展— 讀者一定記得我經常嘮叨着「精準治療始於精準檢測」，要說年度大事回顧，又怎能少得這方面呢？在 2018年並無任何癌症檢測通過認證，2019年則有三。

新通過認證的癌症檢測

• MyChoice CDx 成為首種美國藥管局認可的癌細胞「同源重組修復缺陷」 (homologous recombination deficiency, 縮寫為HRD) 「伴隨式診斷」(companion diagnostic, CDx) 檢測產品。

「伴隨式診斷」的意思是指針對特定藥物的用藥前檢驗，預測其有效性及安全性；而在這裏跟MyChoice CDx 「捆綁」在一起的「伴侶」藥物是尼拉柏尼，換而言之，透過這種檢測驗出帶有這種基因特徵的晚期卵巢癌病人，便可以使用尼拉柏尼治療。至於何謂同源重組修復缺陷（這也是人人都能明白的哦），另文再談。

• 有些神經內分泌腫瘤細胞帶有「體抑素受體」(somatostatin receptor) ，Ga-68 DOTATOC 則是連接了放射性物質的體抑素類似物，會追蹤並跟體抑素受體結合；把它注射體內再照核子掃描，放射性物質會「發亮」，從而把腫瘤分佈顯示出來。

用這方法確認帶這種特別靶點的腫瘤後，便放心使用同樣原理的「肽受體放射性核素療法」(Peptide Receptor Radionuclide Therapy)— 這次運用跟體抑素類似物連接的放射性物質，不再是診斷性的「哨兵」，而是治療性的「殺敵大軍」，被轉運到腫瘤病灶，發揮腫瘤內照射、殺傷癌細胞的效果。

• 利用22C3抗體的方法進行PDL1免疫組化檢測，通過美國藥管局認證，成為在食道鱗狀癌使用免疫治療藥物派姆單抗前的伴隨性檢測，亦通過歐洲機構認證在頭頸鱗狀癌使用。

其他認受性漸高的檢測

在某類非擴散性乳癌，以往研究證實切除手術後使用乳癌術後基因表達檢測，可以預測復發風險甚至術後化療的助益，協助決定是否需要化療。而在 2019年，這類檢測在非擴散性的前列腺癌及腸癌的數據漸趨成熟；雖然仍未如乳癌的情況、正式納入國際指引成為建議選項，但有專家組認為可以考慮在特定病人使用，例如在臨床風險為低及中度的前列腺癌，以及第二期腸癌。

腫瘤的「免疫表型」

這個仍在發展中的概念非常有趣，研究人員亦在去年發表不少有關的數據。

身體正常的免疫系統（包括T淋巴細胞）對於不同特性腫瘤的反應並不一樣，而免疫表型就是形容免疫細胞「進駐」腫瘤的情況，主要分三型，用以不同的治療策略。

• 免疫炎症型：腫瘤組織內部及周圍有大量免疫細胞滲透，就像有很多臥底深入敵方陣營；單用PD1/PDL1抑制劑免疫治療就可以動員這些免疫細胞殺敵。
• 免疫豁免型：免疫細胞包圍著腫瘤組織但不能穿透腫瘤的實質，就算使用PD1/PDL1抑制劑活化免疫細胞，它們也不能直達癌細胞身邊殺敵，所以PD1/PDL1抑制劑不能單用，要結合抗血管藥物治療。
• 免疫沙漠型：腫瘤組織內部及周圍都缺少免疫細胞，PD1/PDL1抑制劑無補於事，需要結合化療、電療、標靶藥或其他免疫治療。

這種分型慢慢被應用在不同部位的腫瘤上。值得留意的是：人工智能可以在顯微鏡圖片幫助認出及數算免疫細胞，協助分型。

總結

無論上篇談過的多種新藥，還是這次的檢測，都令癌症精準治療邁進一大步；而通過認證的數目更是近年來比較多的一年。政府及社會需投放更多關注及資源，才能令這些新科技更普及，惠及更多癌友。

新種類標靶藥物

在2019年中，有幾種利用前所未有的嶄新機理抑制癌細胞而形成新分類（first-in-class）的標靶藥物被成功研發通過認證，有些甚至成為治療該種癌症的首種標靶藥物。

• 晚期膀胱癌的傳統治療方法是化療，後來也可用免疫治療，而標靶藥一向沒有什麼角色。去年卻有兩新種類標靶藥上市，分別是「成纖維細胞生長因子受體激酶抑制劑」 (FGFR kinase inhibitor) Balversa (Erdafitinib)，以及 「nectin-4 蛋白抗體藥物複合體」 (antibody-drug conjugate) Padcev (Enfortumab vedotin-ejfv)。約兩成晚期膀胱癌病人帶有FGFR基因變異而適合使用Balversa，至於大部分膀胱癌的細胞表面都帶有 nectin-4， 所以並不需再作特別檢測便可使用 Padcev。
• 血科腫瘤也喜見兩種新藥。在復發性或難治型多發性骨髓瘤，新藥Xpovio (Selinexor) 針對「細胞核輸出」這項功能抑制癌細胞運作。在復發性大B細胞淋巴瘤細胞上的CD79b，則是Polivy (Polatuzumab vedotin-piiq) 所針對的靶點。
• 腱鞘巨細胞瘤是影響關節的罕見腫瘤，雖然並不會像一般癌症擴散到身體其他器官，但具局部侵入性，用手術亦不易完全切除 。Turalio (Pexidartinib) 抑制令腱鞘增生的CSF1R。另一種罕見且具侵襲性的上皮樣肉瘤，依賴EZH2蛋白刺激生長，其抑制劑 Tazverik (Tazemetostat) 的研究成果亦在2019年底發佈，藥物終於在2020年初通過認證。

其他通過認證的標靶藥物

雖然並非自成新一類，但它們都剛上市，加入同類藥物的大家庭，成為新的選擇。

• 擴散性HER2型乳癌中，Enhertu (Fam-trastuzumab deruxtecan) 現可在兩線或以上 HER2標靶治療失效的情況下使用。另外，年中的研究證實 Tucatinib 在這些病友延長存活率，只待通過批准上市。至於晚期荷爾蒙受體陽性、HER2陰性的乳癌的治療上，若腫瘤同時帶有 PIK3CA 變異，則可用PIK3CA 抑制劑 Piqray (Alpelisib)— 它雖然不是首種針對這基因變異的標靶藥，卻是同類中最先通過認證。
• 不論腫瘤的原發器官，只要是帶有NTRK融合突變，可使用 TRK 抑制劑 Rozlytrek (Entrectinib) 治療。這是有史以來美國藥管局第三次按腫瘤的生物特徵而非原發器官通過一種藥物；其餘兩次是同為 TRK 抑制劑的 Vitrakvi (Larotrectinib) ，以及可以使用在任何帶有「微衛星不穩定性高」這種特徵的腫瘤的免疫治療 Pembrolizumab (Keytruda)。
• 其他實體癌症如前列腺、肝癌等，以及血科腫瘤如被套細胞淋巴瘤、原發性骨髓纖維化等，都有新藥出台。

已上市標靶藥物療效得到證實

以往研究顯示，治療帶有EGFR基因變異晚期肺癌的第三代標靶藥 Tagrisso (Osimertinib) 相比第一代標靶藥作為第一線治療，能延長無惡化存活率。而在荷爾蒙受體陽性、HER2陰性的晚期乳癌， CDK4/6 抑制劑 Kisqali (Ribociclib) 加上荷爾蒙治療相比單用荷爾蒙治療，亦能達致更長無惡化存活期。這些數據令兩種藥在2017年通過認證上市；而在2019年間，進一步資料顯示兩者都能成功延長總體存活率，為它們的臨床使用更添結實的基礎。

更多非專利藥及生物相似藥上市

成本較相宜，有望減輕癌友的負擔。

除藥物以外，各類生物檢測的發展也值得注意，下回再談。

「生物相似藥」(biosimilars) 越來越普及，當然絕非假藥！不少抗癌藥物研發的費用及上市後的售價高昂，但當專利期過去，其他藥廠便可合法生產仿製藥（generics,俗稱副廠藥），以惠及更多病友— 讀者可參閱連結https://cancerprecision.info/2019/01/04/《我不是藥神》：仿製藥這好傢伙/ 。生物相似藥跟仿製藥都是為了降低藥價而生，而且很多時候醫生為了讓人易於明白，將兩者都喚作副廠藥，但其實它們不盡相同。

生物相似藥與仿製藥的分別

仿製藥所「仿」的專利藥是小份子的化學物質，只需按同樣的化學方程式便可完全複製。雖然仿製藥中亦有少許不同的添加成分，但始終活性成份大致一樣，無須像原廠藥一樣通過長時間的動物及臨床研究認證，便能上市使用，成本大大降低。

至於生物相似藥所「似」的專利藥是大結構的生物製劑，需要透過活細胞或其他生物科技生產出來。由於涉及生物科技，製成品有機會跟原廠專利藥有結構上的不同，要經過動物及臨床研究證實藥效相仿，才能上市使用。

所以仿製藥只有學名，沒有藥廠起的牌子名；生物相似藥則算是屬於該公司研製及通過認證，所以學名及牌子名都有，亦嚴格來說不算副廠藥。（什麼是學名和牌子名https://cancerprecision.info/2018/06/20/趣談標靶藥物命名學/ ）

已上市用於癌症治療的生物相似藥

用於化療後提升白血球的原廠藥升白針Neupogen (filgrastim), 生物相似藥有 Zarzio (filgrastim-sndz) 及 Nivestim (filgrastim-aafi)。

用於HER2型乳癌及胃癌的標靶藥 Herceptin (trastuzumab), 生物相似藥有Ogivri (trastuzumab-dkst), Herzuma (trastuzumab-pkrb), Ontruzant (trastuzumab-dttb), Trazimera (trastuzumab-qyyp) 及 Kanjinti (trastuzumab-anns)。

用於腸癌、肺癌等多種癌症的抗血管增生標靶藥Avastin (bevacizumab), 生物相似藥有 Mvasi (bevacizumab-awwb) 及 Zirabev (bevacizumab-bvzr)。

眼睛雪亮的讀者都會留意到這些生物相似藥可都是有名有姓的，而學名都是原廠藥名字後加上四個隨機的字母。

如何選擇生物相似藥？

跟選擇仿製藥一樣，我們要選擇有良好信譽的生產商，並參考主診醫生的臨床經驗，致能在擁有的資源內運用最好的藥物。

才踏進2019年，很快又過農曆新年了，讓我們來回顧2018年國際和本地有關精準癌症治療的大事吧！

1. 首種不限原發器官癌症標靶藥通過認證

去年11月，美國藥管局通過Trk抑制劑Larotrectinib在所有帶有NTRK基因融合突變的晚期癌症而不論其原發器官。這種認證趨勢，說明腫瘤的基因或生物特性在應用治療上越來越重要，所以我選這為大事回顧第一位。要重溫一下嗎？

https://cancerprecision.info/2018/12/06/癌友要check-trek/

2. 非小細胞肺癌多種新一代標靶藥推出

非小細胞肺癌簡直是所有癌症中最能應用精準治療的一種，因為它很多時候由不同的基因驅動突變引起。去年，不少新一代肺癌標靶藥通過了美國藥管局認證，如第三代EGFR標靶藥Osimertinib作第一綫治療，或第三代ALK標靶藥Lorlatinib作後續治療等。

3. 標靶藥證實於帶遺傳基因變異的癌症有效

一般癌症由患者個人身體的細胞發生基因變異引起，不從遺傳而來亦不會遺傳下去，而標靶藥是針對這些非遺傳性的變異，所以幫助用藥的檢測通常用腫瘤組織進行。兩種PARP抑制劑Olaparib和Talazoparib在去年通過認證在帶遺傳性BRCA基因突變的晚期乳癌使用，令用血液正常細胞進行的遺傳基因檢測扮演更重要的角色。

4. 著名標靶藥組合又添新用處

BRAF抑制劑Dabrafenib及MEK抑制劑Trametinib的組合本來已用於帶有BRAF V600基因變異的晚期黑色素瘤及肺癌，去年新增用處，亦可用作第三期黑色素瘤手術後輔助治療以減低復發，及擴散性甲狀腺癌的治療，惟腫瘤須帶該特定的基因變異。

5. 血科標靶藥物也有不少新進展

傳統上血科癌症用化療醫治，較少標靶及免疫藥物可用，但去年算是豐收一年。例如針對CD30標靶藥Brentuximab現可應用於CD30陽性的退行性大細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤及何傑金氏淋巴瘤。復發的急性白血病方面，帶有FLT3基因突變的可用其抑制劑Gilteritinib，而有合適的IDH1變異可用其抑制劑Ivosidenib。

6. 免疫治療繼續大行其道

美國藥管局在去年批准了免疫治療在更多不同腫瘤和病情中使用，例如晚期小細胞肺癌及子宮頸癌。免疫治療一些癌症患者身上療效顯著且效果持續，但並非所有患者能獲益；用腫瘤特徵去預測療效的研究在去年繼續進行，除了較多數據的微衛星不穩定性及PDL1免疫組化，新的標記包括腫瘤突變及腫瘤滲透淋巴等。

7. 精準癌症治療研究發表部份初步結果

目前國際上有兩個專門以基因突變而非原發器官種類為用藥依據的硏究(TAPUR和MATCH)，去年發表了部份初步結果，有得有失，我認為總之基因突變只是腫瘤特徵的其中一方面，治療仍需參考原發器官及病情等其他因素。

8. 人工智能逐漸應用在精準癌症治療

人工智能幫助分析基因突變數據及作出用藥建議，但正如上述，有經驗綜合各方面考慮而決定的醫生仍是不可或缺的。

9. 生物科技公司如雨後春筍

這類公司在本港及國內外不但越來越多，而且有些更直接向消費者提供檢測而毋須醫生轉介。病友應向醫生查詢，選擇合適的檢測及有認證的公司，並由醫生解釋結果對臨床的意義。

10. 本地非政府藥物資助計劃展開

癌症資訊網眾籌基金於去年成立，亦有藥廠提供「封頂」優惠，即用某些標靶藥達一定時期以後藥費全免，這些都望能減輕癌友負擔。

電影《我不是藥神》正式在香港上演，反映癌症治療藥物費用高昂，令人深感共鳴。大家放心，我是不會透露劇情的，只會提供背景資料以導賞。

什麼是仿製藥(generic drugs)？

又名學名藥、通用名藥、非專利藥，在香港亦俗稱副廠藥，但絕不是假藥。仿製藥中有效成份的藥性、劑量、用法、吸收及分解以至品質各方面，都必須跟原廠藥(brand-name drugs)一樣(但少於一成的差異是容許亦無可避免的)。而原廠藥在香港又俗稱正廠藥，絕大部份是進口的。

仿製藥是合法的嗎？

仿製藥本身當然是合法的，但走私仿製藥就不合法了！

研發一種藥物需要投入巨大成本和時間於實驗室及各期臨床研究；專利期的設立就是為了保障藥廠能回本。一般藥物的專利期為20年，這通常包括進行研究的時間約十年，及上市後通用的時間約十年。 專利期過後，其他藥廠便可合法地按照藥物的化學方程式生產仿製藥了。

使用仿製藥有何利弊？

仿製藥不需經過長年累月的研究，療效可以從原廠藥的數據直接引申過來，價格自然大大降低，往往是幾萬與幾千元的分別！

另一方面，仿製藥不可能與原廠藥百份百完全相同，而且添加的非主要成份可以有分別，不排除出現跟原來不同的副作用及治療效果。

如何選擇仿製藥？

藥物專利期過後，很多藥廠都可以同時生產仿製藥，所以仿製藥也有不同牌子呢！我們可以選擇擁有完善嚴謹藥物製造監管的產地，並有良好信譽的仿製藥生產商，這樣便較有保證了。

至於原廠藥和仿製藥之間如何取捨？畢竟沒有臨床研究將兩者直接對比。實際上在大部份藥物或病情，兩者效果一樣，但在個別情況，或許有醫生經驗上會留意到兩者稍稍不同。

生物相似藥又是什麼？

下回分解。

資訊發達，越來越多癌友透過各種媒體與平台獲取有關知識，以助考慮自己的治療方案；有病友甚至未與腫瘤科醫生商量下已自行決定，指定(或否定)某種藥物而要求醫生配合。本來病人對疾病加深了解是好事，病人主權亦應該尊重，但只怕是道聽途說，一知半解，影響判斷延誤病情。這種「自助式癌症治療」，其中常見的迷思有二：

迷思一：新藥才有希望

每逢有報導如「研究突破！新藥物有效消滅癌細胞」或「癌友福音！新療法成癌病救星」等，我都會收到很多患者滿懷希望的訊息，欲知是否適合自己。

西方醫學是實證科學，所有藥物須先在實驗室被初步證實有效，再通過第一、二期臨床研究—即較小型及早期的，主要目的在探討在真實病人身上的可行性及安全性，所述之療效並不能作準。然後在第三期臨床研究中，透過隨機抽樣分組跟現用的標準治療比較，得出更優勝的結果，再獲各地藥物管理局通過，醫生才能放心推薦使用。

若新藥物已通過第二、三期臨床研究，那倒有機會在不久將來為病友帶來真的希望。偏偏許多資訊平台連第一期臨床研究中甚至仍停留在實驗室、連臨床階段都未到的物質都報導一番，實在言之尚早；國際上過去十年，聲稱在實驗室環境有效抑制癌細胞的所有物質中，只有百份之五最後能通過所有臨床研究證實為安全有效的新藥物！

迷思二：同樣診斷同樣治療

至於為何有些病友會堅持要求用某種療法？除了是自行資料搜查後的結果，亦有病友告知：「我有朋友也是這個病，就是用這種方法治好的，我當然也要這個嘍。」

實際上，腫瘤科的情況複雜得多。就算同樣是肺腺癌，都可以帶有不同的基因突變、有不一樣的PDL1蛋白表達：前者有關選擇標靶藥物，後者有關免疫治療是否適合。就算果真是一模一樣的腫瘤生物特徵，病人的病情、身體狀況、對不同藥物的耐受程度、資源、意願……都大不同。醫生的責任就是好好評估病人各方面並充份溝通，建議個人化最適切的方案。病友實在不能盲從科技新發展或自己親友的經驗，放心信賴你的醫生，精準地治療吧！

有次我獲邀在一醫學研討會中擔任講員。該會數百位參與的同僚中絕大多是外科醫生，我活像腫瘤科推廣大使，向他們概述晚期腸癌各種藥物的大型研究結果。

「用這種新藥的病人存活期中位數(最短到最長順序排列之中間數)比沒有用的長一個多月……」我興高采烈地說著，也沒留意台下有點不以為然。演講後提問環節，有位外科教授發言：「一個多月的進步似乎並不明顯，這些新藥價格並不便宜，是否值得？」我一愣，平時在腫瘤科大會，腫瘤科醫生們都習慣為著一點一滴的進步感到鼓舞；對付這個難治之症，研發更有效的藥物可不容易哩！此刻外科同事的問題卻又一針見血。

是的，雖然每一步都很小，但一丁點兒的進步都是進步，可以累積、積小成多。八O年代，晚期腸癌是不治之症，存活期中位數是大概四至六個月。後來發明了單藥化療，病人一般可活到十二個月。九O年代，雙藥化療把這數字提升到十五到二十個月。二OOO年後，雙藥化療加標靶進一步延長存活期中位數到二十五個月多。

更重要的是，留意這些數字是中位數，有一半病友比這個統計上的數字活得長久，甚至長久得多；就算同是晚期腸癌，都有不一樣的生物特性，對藥物的反應更是大不同。這就顯出精準治療的重要性了！確實，個人化選擇性地使用合適的藥物，例如在KRAS、NRAS、BRAF基因皆無變異而原發腫瘤位於左邊大腸的病友，使用雙藥化療加某種標靶藥物，存活期中位數達三十八個月多。

抗癌路上，除了努力，還需精明。用藥不管新舊，最重要是適得其所。