2018諾貝爾獎—癌症免疫治療篇

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今年諾貝爾生理學及醫學獎的研究,正是癌症免疫治療的基礎;這種療法在臨床上已越來越普及,為癌友帶來新希望,我們不可不知哩!

癌症藥物包括化療、荷爾蒙及標靶藥物等,都是直接對付癌細胞,把它清除或殺死,可惜並非很精準,總會影響一些正常細胞,引起副作用。正常細胞可以承受一定程度的破壞後再長回來,所以這些藥物仍能在安全情況下發揮療效;但越精準始終越理想吧!

免疫治療利用我們身體天然的免疫系統消滅癌細胞。原來身體構造十分精奇,可以分辨敵我,認出外來或不正常的細胞如病菌或癌細胞,然後通知T淋巴細胞把它消滅。T細胞透過表面各種蛋白接收讓自己活躍殺敵或相反的訊息,達致平衡,消滅異常細胞之餘又不會誤傷自身細胞。這可說是「精準」的滅癌方法呢!

諾貝爾獎科學家發現的分別是T細胞表面的CTLA4及PD1蛋白,負責接收從其他細胞包括癌細胞傳來的減弱訊息,使T細胞不再活躍攻擊癌細胞。從而,研究人員發展出CTLA4抑制劑及PD1抑制劑,不容減弱訊息干擾,保持T細胞的攻擊力,有望打退癌病。

美國前總統卡特患上晚期黑色素瘤,用PD1抑制劑後腦部及肝臟腫瘤完全消失,免疫治療效果可見一斑。大型研究亦証實免疫治療在許多難治之症如肺癌中的功效,而療效持久更是其特點。另一方面,並非所有病人適用及有效,實際應用上亦有副作用。精準地運用這「精準」的免疫療法,是非常重要的。

此外,就連諾貝爾化學獎也跟癌症精準治療大有關係,且讓我下回分解。

自助癌症治療的兩大迷思

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資訊發達,越來越多癌友透過各種媒體與平台獲取有關知識,以助考慮自己的治療方案;有病友甚至未與腫瘤科醫生商量下已自行決定,指定(或否定)某種藥物而要求醫生配合。本來病人對疾病加深了解是好事,病人主權亦應該尊重,但只怕是道聽途說,一知半解,影響判斷延誤病情。這種「自助式癌症治療」,其中常見的迷思有二:

迷思一:新藥才有希望

每逢有報導如「研究突破!新藥物有效消滅癌細胞」或「癌友福音!新療法成癌病救星」等,我都會收到很多患者滿懷希望的訊息,欲知是否適合自己。

西方醫學是實證科學,所有藥物須先在實驗室被初步證實有效,再通過第一、二期臨床研究—即較小型及早期的,主要目的在探討在真實病人身上的可行性及安全性,所述之療效並不能作準。然後在第三期臨床研究中,透過隨機抽樣分組跟現用的標準治療比較,得出更優勝的結果,再獲各地藥物管理局通過,醫生才能放心推薦使用。

若新藥物已通過第二、三期臨床研究,那倒有機會在不久將來為病友帶來真的希望。偏偏許多資訊平台連第一期臨床研究中甚至仍停留在實驗室、連臨床階段都未到的物質都報導一番,實在言之尚早;國際上過去十年,聲稱在實驗室環境有效抑制癌細胞的所有物質中,只有百份之五最後能通過所有臨床研究證實為安全有效的新藥物!

迷思二:同樣診斷同樣治療

至於為何有些病友會堅持要求用某種療法?除了是自行資料搜查後的結果,亦有病友告知:「我有朋友也是這個病,就是用這種方法治好的,我當然也要這個嘍。」

實際上,腫瘤科的情況複雜得多。就算同樣是肺腺癌,都可以帶有不同的基因突變、有不一樣的PDL1蛋白表達:前者有關選擇標靶藥物,後者有關免疫治療是否適合。就算果真是一模一樣的腫瘤生物特徵,病人的病情、身體狀況、對不同藥物的耐受程度、資源、意願……都大不同。醫生的責任就是好好評估病人各方面並充份溝通,建議個人化最適切的方案。病友實在不能盲從科技新發展或自己親友的經驗,放心信賴你的醫生,精準地治療吧!

乳癌HER2檢測之肯定地不確定

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一位患早期乳癌的病友接受手術後,帶著腫瘤病理報告來諮詢:「HER2檢測結果是不確定,外科醫生給我解釋說是不確定,是化驗室不確定還是醫生不確定,這令我感覺很不確定……究竟能不能夠確定?」

化驗室和外科醫生都說得沒錯,HER2檢測結果在「陽性」和「陰性」之間,確實有一種灰色等級叫「不確定」(equivocal,更貼切的繙譯應作「模稜兩可」)。這是根據腫瘤本身的特性而分類,並非代表化驗室驗不清楚喔!

在HER2陽性乳癌中,HER2基因擴增引致癌細胞表面同名的HER2蛋白增多,向細胞核傳遞生長信息,令癌細胞長大長多。準確檢測HER2十分重要,因為相對應的標靶藥能有效針對性地抑制HER2蛋白,關掉癌細胞的生長機制;在HER2陰性則無效。

HER2檢測通用的有兩種方法—免疫組化(IHC)及螢光原位雜交(FISH)。一般來說,先進行免疫組化,按細胞表面HER2蛋白表達的強弱及分佈評分:0至1分為陰性,3分為陽性,而中間的2分就命名為「不確定」。這種情況下,可進而用螢光原位雜交方式,標示出每個癌細胞裡的HER2基因數量(正常是兩個)。達到一定數量(六個或以上),或是相對其他正常基因的比率高(兩倍或以上),就是陽性。數量在四個以下加上比率少於二,就是陰性。中間的,數量四至不足六個而比率少於二,屬於「不確定」。

那麼免疫組化跟螢光原位雜交兩種檢測都顯示「不確定」,就如這位病友的情況,該如何處理?接著應該重新檢視腫瘤標本並重覆檢測。

這位病友在重新檢測仍是得出「雙不確定」的結果。其實從另一方面看,這可算是特別的「弱陽性」。醫學界本來對於HER2標靶藥是否在此種情況有效未有定論,更曾有初步數據支持有效;但今年年初,一項大型研究顯示相反結果。於是我可以肯定地建議這位病友:無須使用HER2標靶藥了。

 

當精準變成失準

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她帶著一個疑問來看我:「為什麼精準都不見效?」

她四十多歲,家在外地。患晚期卵巢癌,手術後用了一線化療失效,感到氣餒,也就決定不聽從當地醫生的建議進行另一線化療。 透過自行資料搜集得知,PARP抑制劑在帶有BRCA基因變異的腫瘤有效,便逕自拿著手術時取出的腫瘤樣本往化驗室要求做全面基因體檢測(在香港,這檢測需經醫生解釋及轉介,在外地卻不一定)。

報告顯示,腫瘤帶有BRCA2基因的V2109I 這種變異,並建議使用PARP抑制劑。這下子她精神一振,立刻託旅美的友人把藥運過去,按報告的建議但未諮詢醫生意見下開始服用。可惜事與願違,她越服越累,越不對勁,終於前往驗血發現貧血(很可能是藥物副作用),而癌指數亦繼續上升(即病情向壞)。她突然對當地的醫療失去信心,跑到香港來碰碰運氣。到底問題出在那裡?

原來基因變異千變萬化,就如BRCA1基因現時已有報告過的變異有七千多種,BRCA2則有九千多種,還未算以後可能繼續發現新的。有些變異是「致病變異」,即是嚴重影響基因以及有關蛋白的功能,是癌症元凶。有些則是「良性變異」,不會影響基因功能,與癌症發病無關,純屬個人與個人間無關痛癢的差異,如黑髮與金髮。在肯定的「致病」與「良性」中間,亦按現有研究數據分為「可能致病」、「不明確」、及「可能良性」幾類。

根據不斷更新的國際資料庫,這位病友的BRCA2 V2109I變異屬於「可能良性」而非「致病性」,很大機會不影響BRCA基因有關修復細胞裡破損DNA的正常功能。PARP抑制劑發揮療效,有賴癌細胞本身存在這種缺陷,故在這位病友無效也不足為奇。事實上,PARP抑制劑通過國際認證用於帶有BRCA基因突變的卵巢癌,是特定指「致病」而非任何變異。至於為何基因檢測報告中建議PARP抑制劑,正反映生物科技公司質素參差。有的不會分辨基因是否致病性,只是斷章取義地作用藥建議。病友若不是內行人、不留意細節、又不諮詢醫生,很容易被誤導呢!

 

 

「腫瘤突變負荷」及「微衛星不穩定性」

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讀者癌友既然沒有被題目中的生詞嚇怕,願意繼續讀下去,我必盡力說個明白。首先,請你接受挑戰,將兩詞清楚大聲說一次:「腫-瘤-突-變-負-荷」及「微-衛-星-不-穩-定-性」,然後再試在兩秒內把它們讀完。

一言概之

兩者都是腫瘤的特性,描述腫瘤的基因體不正常的程度,有關預測免疫治療的療效。

定義與檢測方法

腫瘤突變負荷(Tumor mutation burden TMB)是每一百萬個鹼基(構成DNA及基因的基本單位)中排序錯誤(如置換、插入、缺失)的總數。

微衛星(microsatellite)則是短而重覆的序列,例如以下序列中以粗體顯示: ACCCGTGTGGGAACACACACACACAGTGGCTTGGTGTGATGTA"。微衛星不穩定性高(microsatellite instability-high MSI-H)即基因體中出現很多這種多餘序列,成因是由於細胞的DNA錯配修復功能有缺陷,以致在DNA複製過程中的出錯得以保留;從而亦反映這腫瘤很容易發生基因突變而不能被修復。

兩者概念上有關,但指基因體異常的不同方面。大約七成MSI-H的腫瘤的TMB亦高,這比率在不同種類腫瘤有分別。

兩者都可用腫瘤組織樣本進行檢測。用血液檢測技術未成熟,暫不建議。

預測免疫治療的療效

癌症是基因突變累積而成引起的,個別腫瘤帶有較多變異,有些較少。越多變異,看起來越不正常,身體裡正常免疫系統細胞認出癌細胞、然後發揮天然效用將它消滅的機會越大。免疫治療PD1或PDL1抑制劑的原理,正是加強免疫細胞識別並攻擊癌細胞的能力。所以腫瘤的基因體越不正常,一般免疫治療的效果越好。

任何MSI-H的晚期癌症,無論原發器官,在傳統化療失效的情況下,皆適合使用抗PD1免疫治療;研究証實,即使在這些沒有其他更好治療方案的腫瘤,有效縮小腫瘤直徑三成或以上的機會接近四成,而在這些獲益的患者中,更有近八成的療效維持六個月以上。

至於TMB,雖有初步硏究顯示越高代表抗PD1甚至抗CTLA4免疫治療效果越好,但不同化驗室的技術參差,而且醫學上對TMB何謂高仍未有確實界定,所以現時只可作為輔助性質。

NGS與CGP

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病友滿懷希望的跟我說:「我要做NGS!」

我猜到他的意思,但仍想求個清楚明白:「你想用NGS做什麼?」

輪到他有點不明所以:「就是做NGS啊!」

緊貼科學潮流的癌症病友近年對NGS (next-generation sequencing次世代基因排序)這名詞不會陌生。現時制定個人化的精準癌症治療方案,仗賴檢測出個別腫瘤的基因突變及生物特徵。若要把腫瘤中幾百個有關的基因全部一次過解碼,採用第一代技術只能將基因輪流逐一檢測,以每個基因需時一兩星期計,完成時間可想而知,不可能對病友起實際幫助。而「次世代」是相對第一代基因排序而言、較新(已發展十多年)的技術,可以同時處理大量基因資料;當然它亦可用於檢測指定的單個或少量基因(例如常有變異的幾個「熱點」),但就算幾百個癌症有關基因的排序,亦只需兩三個星期便可完成(連提取樣本及校對覆核共四星期),價格更比第一代技術降低。這就讓「全面癌症基因體分析」(comprehensive genomic profiling, CGP)應運而生,而臨床上亦逐漸應用,有助了解腫瘤、對應用藥。

可見NGS及CGP雖然息息相關,卻所指不同。NGS是基因排序技術,可處理由少到多不同數量的基因,不一定是CGP;而且NGS可應用的範疇不限腫瘤科,亦包括微生物學、生物遺傳學等。CGP才是指包括幾百個有關基因的腫瘤檢測本身,透過NGS技術進行的。(至於GPS……那是global positioning system全球定位系統,用於交通工具導航等,雖與腫瘤醫學無直接關係,但可將CGP比喻為GPS,取其指引治療方向之意。)

病友想做的,其實是CGP。崇尚精準治療的癌友,用詞不妨更精準呢!

一點兒進步都是進步

man walking on gray stairs

有次我獲邀在一醫學研討會中擔任講員。該會數百位參與的同僚中絕大多是外科醫生,我活像腫瘤科推廣大使,向他們概述晚期腸癌各種藥物的大型研究結果。

「用這種新藥的病人存活期中位數(最短到最長順序排列之中間數)比沒有用的長一個多月……」我興高采烈地說著,也沒留意台下有點不以為然。演講後提問環節,有位外科教授發言:「一個多月的進步似乎並不明顯,這些新藥價格並不便宜,是否值得?」我一愣,平時在腫瘤科大會,腫瘤科醫生們都習慣為著一點一滴的進步感到鼓舞;對付這個難治之症,研發更有效的藥物可不容易哩!此刻外科同事的問題卻又一針見血。

是的,雖然每一步都很小,但一丁點兒的進步都是進步,可以累積、積小成多。八O年代,晚期腸癌是不治之症,存活期中位數是大概四至六個月。後來發明了單藥化療,病人一般可活到十二個月。九O年代,雙藥化療把這數字提升到十五到二十個月。二OOO年後,雙藥化療加標靶進一步延長存活期中位數到二十五個月多。

更重要的是,留意這些數字是中位數,有一半病友比這個統計上的數字活得長久,甚至長久得多;就算同是晚期腸癌,都有不一樣的生物特性,對藥物的反應更是大不同。這就顯出精準治療的重要性了!確實,個人化選擇性地使用合適的藥物,例如在KRAS、NRAS、BRAF基因皆無變異而原發腫瘤位於左邊大腸的病友,使用雙藥化療加某種標靶藥物,存活期中位數達三十八個月多。

抗癌路上,除了努力,還需精明。用藥不管新舊,最重要是適得其所。

兩位肺癌病友的故事(下)

casual cheerful daylight friends

跟上一位病友一樣,她在新確診肺腺癌的過程遇上少許阻滯。

(上一位的故事連結)

https://cancerprecision.info/2018/07/31/兩位肺癌病友的故事上/

六十多歲的她是家庭主婦,覺得右邊大腿酸痛。骨科醫生安排影像檢查發現股骨陰影,抽組織顯示從別處轉移過來的腺癌細胞,懷疑是肺部原發。果然,全身素描證實兩肺都有腫瘤,更影響了肝和腦。

她期望在股骨組織上進行的基因檢測有所發現,以致可以適合用針對性標靶藥物,但結果陰性。於是她開始接受化療,又來向我討個第二意見。

我對她那個基因檢測的準確度抱有懷疑:處理骨頭的樣本,化驗室的正常程序通常包括脫鈣,把骨軟化,使能切片在顯微鏡下仔細研究。加上這位病友最初並非臨床懷疑癌症因而有機會需要進一步檢測基因,化驗室一般採用最快捷的方法—強酸溶液來脫鈣,這會嚴重破壞DNA,大大降低基因檢測的敏感度。所以我建議她在原發腫瘤再進行抽組織,徹底檢驗清楚。

這兩位病友都需要重覆檢驗肺癌基因,是由於初次檢驗時取本地方(血液、骨頭)未如理想。標靶藥若用得其所,療效顯著,所以精確的檢測十分值得,而選擇合適的樣本是最重要的先抉條件。

兩位肺癌病友的故事(上)

casual cheerful daylight friends

擴散性肺腺癌有一半或以上機會帶有特定EGFR、ALK或ROS1基因變異,相對應的標靶藥已通過研究證實療效顯著,所以一旦新確診,進行這些檢測對於制定治療方案十分重要;可是近來兩位病友在檢測方面卻不盡順利。

五十九歲的他覺得氣力大不如前,本來想待退休後做詳細身體檢查,等不及住進醫院,發現兩肺都有陰影,癌指數亦很高,臨床明明符合肺癌。可是做過兩次電腦素描指導下抽針,又試過循氣管鏡方法抽針,始終未能抽中顯示癌細胞。輾轉幾個月,家人焦急不已,帶患者去抽血檢測EGFR基因,結果陰性;經朋友介紹,全家跑來問我有何計可施。

其實別無他法,只有堅持取組織作診斷,安排再一次抽針,終於確實肺腺癌。我提議用腫瘤組織再複驗EGFR及其他基因,家人雖有資源考慮,但最後勉強同意。

結果顯示這個腫瘤帶有EGFR基因變異,病友適合用標靶藥!家人甚為驚訝,又懷疑上回抽血的化驗室不準確。其實問題不在化驗室,而是血液比腫瘤樣本的癌細胞含量少得多,有其根本的局限性。有研究指出,就算腫瘤帶有EGFR變異,取本血液能驗出來的敏感度只有六至八成,有些情況例如這位病友的病變單困在胸腔內而非擴散全身,血液癌細胞含量更低,敏感度可能只有兩成多。它的特異性倒是甚高,即是檢測出來的基因突變,幾乎一定是真確的而非假陽性。至於這位病友早前想試著透過抽血驗有關基因而確診肺癌,更是不可行的。

 

PDL1: 驗與不驗,正是問題(下)

photo of black ceramic male profile statue under grey sky during daytime

有關PDL1檢測,雖然並不怎麼有趣,但卻是近來癌友最常有的疑問。有位輸尿管癌患者正考慮用免疫治療,他去看的第一位腫瘤科醫生告訴他,PDL1不驗也罷,第二位醫生建議他但驗無妨更著手安排,而我,就是他見的第三位醫生。

(有關PDL1連結)

https://cancerprecision.info/2018/06/17/pdl1:驗或不驗,正是問題上/

PDL1檢測如何進行

抽取活檢或手術割除的腫瘤組織,一般會存放在化驗室多年;可取出過往的樣本,進行PDL1免疫組化。按PDL1蛋白表達(即細胞染色多少強弱)分為0(陰性)至100分。

(有關免疫組化連結)

https://cancerprecision.info/2018/06/01/免疫組化:基因以外的癌症精準檢測/

臨床研究顯示PDL1檢測能否預測免疫治療效果?

不同腫瘤的情況並不一致。在肺腺癌,PDL1分數越高,使用PD1抑制劑療效似乎越好,但在肺鱗癌或其他癌症又沒有這個關係。就算PDL1零分,免疫治療仍有機會有效。

PDL1檢測的技術性問題

目前有4種不同公司研發的PDL1試劑,臨床研究及化驗室只會採用其中一種,我們難於直接比對,而醫學上對於如何界定強弱或陰陽(1%? 5%? 10%?)並無定案。再者,有的檢測是指腫瘤細胞表面的PDL1,有的是指混入腫瘤的免疫細胞表面的PDL1,須留意細節。

此外,同一腫瘤體積之中有多樣性,有的地方PDL1可以極高,另一些位置卻很低,檢測結果視乎抽樣的地方,未必反映整體情況。腫瘤亦是動態的,不同時期的PDL1會有變化,亦可能受治療影響。最後,很多其他因素如腫瘤突變負荷、腸道微生物叢會影響免疫治療效果,所以單用PDL1檢測去判定免疫治療是否適合並不可行。

那麼,驗或不驗?(按現時資料而言)

有一些特定情況,非驗不可。如新確診轉移性非小細胞肺癌,若PDL1達50分或以上,第一線治療用PD1抑制劑效果比傳統化療好,值得驗。又如轉移性黑色素瘤,若是PDL1陽性,使用單一PD1抑制劑,療效已甚顯著;陰性的話,加上CTLA4抑制劑雙免疫聯合效果更佳,也值得驗。至於一般其他轉移性癌症,資源許可(數千港元)但驗無妨卻非必須,尤其無論如何都要用免疫治療的時候。