抓住腫瘤的「痛腳」

對付腫瘤要嚴陣以待,但有時候它卻有「痛腳」可抓!說的是在本身帶有「同源重組修復缺陷」的癌細胞,利用PARP抑制劑就可以正中要害!

細胞的DNA修復是生存的必要條件

基因是掌控細胞功能和運作的密碼程式,其成份DNA的結構為雙鏈互相纏繞成為螺旋狀。因為一些環境因素或細胞複製時自然出錯,常常引起DNA單鏈或雙鏈損壞斷裂,而單鏈的破裂如果沒有及時修補,又會進一步形成雙鏈破裂。無論在正常或癌細胞中,DNA破裂在細胞內越積越多,會嚴重影響細胞運作,最終導致凋亡。

正常情況下的DNA修復方法

幸好生命真的很奇妙,正常細胞裏有多種不同的DNA修復方法,可以互相補足!

單股DNA其中一種修復方法是鹼基切除修復(Base excision repair, BER),顧名思義就是把錯誤或異常的鹼基(DNA單位)清除;而PARP蛋白在這種機制中扮演重要角色。至於其他單股DNA的修復方法還包括核苷酸切除修復 (Nucleotide excision repair, NER) 及錯配修復 (Mismatch repair, MMR)等,後者又和微衛星不穩定性有關,有機會再談。

至於雙股DNA修復方法,包括同源重組(Homologous recombination, HR)及非同源性末端結合(Non-homologous end joining, NHEJ)。雖然這條DNA的兩條鏈都斷了,但原來人體細胞內的染色體成雙成對,仍有另外一條完全相同的DNA藏在另一條染色體上,可以借來作模板,重製一樣的DNA段,把斷裂再接合起來— 這就是同源重組修復。至於非同源性末端結合,就是眼不見為淨,乾脆把破裂的兩邊拉在一起接駁上便算了。這樣固然方便,但鹼基序列必定出錯,單靠它是不行的。

腫瘤的「痛腳」在哪?

有些癌細胞帶有特定的基因變異,包括著名的BRCA1或BRCA2變異,令它同源重組修復不能正常運作,稱為「同源重組修復缺陷」(homologous recombination deficiency, HRD)。帶有這缺陷的癌細胞不會立刻凋亡,因為它仍可以靠賴其他基因修復方法。情況有如一張三腳櫈:一隻腳是雙股DNA修復中最重要的同源重組修復,另一隻腳是單股DNA修復中很重要的鹼基切除修復,還有一隻是其他修復。就算同源重組的那隻腳斷掉,其餘兩隻腳還能勉強支撐這張櫈。

在帶有同源重組修復缺陷的癌細胞身上,使用PARP抑制劑阻止鹼基切除修復,就令它單股DNA斷裂修復不了、雙股DNA斷裂也修復不了,即是第一隻腳本來斷掉,第二隻腳也砍掉,櫈子再也無法支撐 。

臨床應用

大約四至五成的卵巢癌帶有同源重組修復缺陷這種特徵,使用合適的檢測確認後,可以使用PARP抑制劑治療。要留意的是:有部分本來帶有這種特徵的卵巢癌患者,接受鉑類化療後,隨著抗藥性的產生,出現BRCA第二次突變或功能回復,這時用PARP抑制劑並無補於事;所以我們需要使用最新的樣本、而非提取最初診斷時未經化療的樣本進行檢測。

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