上篇談過去年一些嶄露頭角的標靶治療，這裡不得不提檢測科技上的進展— 讀者一定記得我經常嘮叨着「精準治療始於精準檢測」，要說年度大事回顧，又怎能少得這方面呢？在 2018年並無任何癌症檢測通過認證，2019年則有三。

新通過認證的癌症檢測

• MyChoice CDx 成為首種美國藥管局認可的癌細胞「同源重組修復缺陷」 (homologous recombination deficiency, 縮寫為HRD) 「伴隨式診斷」(companion diagnostic, CDx) 檢測產品。

「伴隨式診斷」的意思是指針對特定藥物的用藥前檢驗，預測其有效性及安全性；而在這裏跟MyChoice CDx 「捆綁」在一起的「伴侶」藥物是尼拉柏尼，換而言之，透過這種檢測驗出帶有這種基因特徵的晚期卵巢癌病人，便可以使用尼拉柏尼治療。至於何謂同源重組修復缺陷（這也是人人都能明白的哦），另文再談。

• 有些神經內分泌腫瘤細胞帶有「體抑素受體」(somatostatin receptor) ，Ga-68 DOTATOC 則是連接了放射性物質的體抑素類似物，會追蹤並跟體抑素受體結合；把它注射體內再照核子掃描，放射性物質會「發亮」，從而把腫瘤分佈顯示出來。

用這方法確認帶這種特別靶點的腫瘤後，便放心使用同樣原理的「肽受體放射性核素療法」(Peptide Receptor Radionuclide Therapy)— 這次運用跟體抑素類似物連接的放射性物質，不再是診斷性的「哨兵」，而是治療性的「殺敵大軍」，被轉運到腫瘤病灶，發揮腫瘤內照射、殺傷癌細胞的效果。

• 利用22C3抗體的方法進行PDL1免疫組化檢測，通過美國藥管局認證，成為在食道鱗狀癌使用免疫治療藥物派姆單抗前的伴隨性檢測，亦通過歐洲機構認證在頭頸鱗狀癌使用。

其他認受性漸高的檢測

在某類非擴散性乳癌，以往研究證實切除手術後使用乳癌術後基因表達檢測，可以預測復發風險甚至術後化療的助益，協助決定是否需要化療。而在 2019年，這類檢測在非擴散性的前列腺癌及腸癌的數據漸趨成熟；雖然仍未如乳癌的情況、正式納入國際指引成為建議選項，但有專家組認為可以考慮在特定病人使用，例如在臨床風險為低及中度的前列腺癌，以及第二期腸癌。

腫瘤的「免疫表型」

這個仍在發展中的概念非常有趣，研究人員亦在去年發表不少有關的數據。

身體正常的免疫系統（包括T淋巴細胞）對於不同特性腫瘤的反應並不一樣，而免疫表型就是形容免疫細胞「進駐」腫瘤的情況，主要分三型，用以不同的治療策略。

• 免疫炎症型：腫瘤組織內部及周圍有大量免疫細胞滲透，就像有很多臥底深入敵方陣營；單用PD1/PDL1抑制劑免疫治療就可以動員這些免疫細胞殺敵。
• 免疫豁免型：免疫細胞包圍著腫瘤組織但不能穿透腫瘤的實質，就算使用PD1/PDL1抑制劑活化免疫細胞，它們也不能直達癌細胞身邊殺敵，所以PD1/PDL1抑制劑不能單用，要結合抗血管藥物治療。
• 免疫沙漠型：腫瘤組織內部及周圍都缺少免疫細胞，PD1/PDL1抑制劑無補於事，需要結合化療、電療、標靶藥或其他免疫治療。

這種分型慢慢被應用在不同部位的腫瘤上。值得留意的是：人工智能可以在顯微鏡圖片幫助認出及數算免疫細胞，協助分型。

總結

無論上篇談過的多種新藥，還是這次的檢測，都令癌症精準治療邁進一大步；而通過認證的數目更是近年來比較多的一年。政府及社會需投放更多關注及資源，才能令這些新科技更普及，惠及更多癌友。

新種類標靶藥物

在2019年中，有幾種利用前所未有的嶄新機理抑制癌細胞而形成新分類（first-in-class）的標靶藥物被成功研發通過認證，有些甚至成為治療該種癌症的首種標靶藥物。

• 晚期膀胱癌的傳統治療方法是化療，後來也可用免疫治療，而標靶藥一向沒有什麼角色。去年卻有兩新種類標靶藥上市，分別是「成纖維細胞生長因子受體激酶抑制劑」 (FGFR kinase inhibitor) Balversa (Erdafitinib)，以及 「nectin-4 蛋白抗體藥物複合體」 (antibody-drug conjugate) Padcev (Enfortumab vedotin-ejfv)。約兩成晚期膀胱癌病人帶有FGFR基因變異而適合使用Balversa，至於大部分膀胱癌的細胞表面都帶有 nectin-4， 所以並不需再作特別檢測便可使用 Padcev。
• 血科腫瘤也喜見兩種新藥。在復發性或難治型多發性骨髓瘤，新藥Xpovio (Selinexor) 針對「細胞核輸出」這項功能抑制癌細胞運作。在復發性大B細胞淋巴瘤細胞上的CD79b，則是Polivy (Polatuzumab vedotin-piiq) 所針對的靶點。
• 腱鞘巨細胞瘤是影響關節的罕見腫瘤，雖然並不會像一般癌症擴散到身體其他器官，但具局部侵入性，用手術亦不易完全切除 。Turalio (Pexidartinib) 抑制令腱鞘增生的CSF1R。另一種罕見且具侵襲性的上皮樣肉瘤，依賴EZH2蛋白刺激生長，其抑制劑 Tazverik (Tazemetostat) 的研究成果亦在2019年底發佈，藥物終於在2020年初通過認證。

其他通過認證的標靶藥物

雖然並非自成新一類，但它們都剛上市，加入同類藥物的大家庭，成為新的選擇。

• 擴散性HER2型乳癌中，Enhertu (Fam-trastuzumab deruxtecan) 現可在兩線或以上 HER2標靶治療失效的情況下使用。另外，年中的研究證實 Tucatinib 在這些病友延長存活率，只待通過批准上市。至於晚期荷爾蒙受體陽性、HER2陰性的乳癌的治療上，若腫瘤同時帶有 PIK3CA 變異，則可用PIK3CA 抑制劑 Piqray (Alpelisib)— 它雖然不是首種針對這基因變異的標靶藥，卻是同類中最先通過認證。
• 不論腫瘤的原發器官，只要是帶有NTRK融合突變，可使用 TRK 抑制劑 Rozlytrek (Entrectinib) 治療。這是有史以來美國藥管局第三次按腫瘤的生物特徵而非原發器官通過一種藥物；其餘兩次是同為 TRK 抑制劑的 Vitrakvi (Larotrectinib) ，以及可以使用在任何帶有「微衛星不穩定性高」這種特徵的腫瘤的免疫治療 Pembrolizumab (Keytruda)。
• 其他實體癌症如前列腺、肝癌等，以及血科腫瘤如被套細胞淋巴瘤、原發性骨髓纖維化等，都有新藥出台。

已上市標靶藥物療效得到證實

以往研究顯示，治療帶有EGFR基因變異晚期肺癌的第三代標靶藥 Tagrisso (Osimertinib) 相比第一代標靶藥作為第一線治療，能延長無惡化存活率。而在荷爾蒙受體陽性、HER2陰性的晚期乳癌， CDK4/6 抑制劑 Kisqali (Ribociclib) 加上荷爾蒙治療相比單用荷爾蒙治療，亦能達致更長無惡化存活期。這些數據令兩種藥在2017年通過認證上市；而在2019年間，進一步資料顯示兩者都能成功延長總體存活率，為它們的臨床使用更添結實的基礎。

更多非專利藥及生物相似藥上市

成本較相宜，有望減輕癌友的負擔。

除藥物以外，各類生物檢測的發展也值得注意，下回再談。

患上非擴散性(通常指一至三期)的癌症，不幸中之大幸是有望完全治癒，所謂「斷尾」。只是做了手術切除腫瘤後，在一些較高風險復發的情況，仍需配合術後化療，減低復發率。事實上，剛動完手術的癌友最常有的疑問，就是自己是否需要繼續接受其他治療！

完全切除仍會復發？

雖然外科醫生把肉眼能見的腫瘤切除，但可能仍有一些游離的個別癌細胞潛藏體內；這些癌細胞並非聚集生成一個腫塊，所以摸也摸不著、照也照不到。病理報告顯示被切除的原發腫瘤越大、受影響的局部淋巴結越多—即癌症分期越高，又或腫瘤帶有其他「較惡」的特徵，手術後仍有潛藏癌細胞的機會越大。這些癌細胞若干年後在身體某個器官落地生根，生出腫瘤來，便是復發。

術後治療減低復發率

在手術後數星期的黃金時間內開始進行化療，藥物運行身體各處，希望把潛藏的癌細胞殲滅淨盡，將癌病徹底根治。這做法又稱為「輔助治療」，證實在肺、腸、乳癌等能減低復發率。

當然，完成輔助化療也不保證百份百不再復發，況且有些癌友就算不做這個，本來就不會復發，做了其實就是白做；而化療本身有機會引致副作用，所以選擇合適的患者十分重要。

如何決定是否需要進行術後治療

一般來說，復發風險越高，術後治療便越需要，也越值得。正如上述，復發風險跟腫瘤分期及其他特徵有關，傳統上我們都是根據病理報告的這些細節而作決定。但就算屬同一分期，每個腫瘤的生物特性都不一樣。精準治療透過個別腫瘤的基因檢測，進一步考慮常規病理報告以外的腫瘤資料，期望更精確地預測復發風險，從而更適切地引導臨床決定。現時，這已被應用到乳癌上，而在腸癌的研究也如火如荼，下回一起來看看吧！

在常規治療失效的晚期腫瘤應用全面基因體分析,很大機會發掘至少一個靶點而有望使用針對性的標靶藥,但正如前文提到（請按連結：https://cancerprecision.wordpress.com/2018/05/09/腫瘤基因體檢測-最怕白做）,其實際成效如存活率有否提升則相對成疑,而且因人而異,難於歸納並以此作大型研究。

兩星期前醫學權威期刊《自然．醫學》發表了一項有關的新數據。這研究名叫I-PREDICT,正是為常規治療失效的晚期腫瘤進行全面基因體分析,然後使用相對應的標靶或免疫治療藥物,看看成效如何；結果顯示：配合並緊貼腫瘤基因圖譜用藥,比較沒有這樣治療的患者,獲得顯著較好的腫瘤控制率、無惡化存活率及總體存活率,是其他以往發表的研究一直未有發現的。這次研究有以下特點：

一、它是一個前瞻性研究。舊研究大都是回溯性的,即並非一早計劃好,卻是在寫報告之時才翻舊帳,找出曾經做過全面基因檢測的病人來分析一番。這些回溯性研究很大可能有偏差,例如發現基因靶點後由於各種原因遲遲未能用藥,自然影響結果。在這個前瞻性研究,一旦發現靶點便按計劃盡快用藥,更能準確地評估全面基因分析的角色和作用。

二、同一個腫瘤通常有多個基因變異。這研究强調緊貼基因報告而使用多種藥物聯合的治療方案,而非一般研究中只使用針對其中一個靶點的藥物。這反映醫學界對癌細胞複雜的生物運作更瞭如指掌,用藥起來更得心應手並有經驗處理副作用,而且更多種類藥物被研發出來以供使用。

當然在現實中仍有很多問題有待解決,但這研究令我們在精準癌症治療的認知又邁進一小步呢！

才踏進2019年，很快又過農曆新年了，讓我們來回顧2018年國際和本地有關精準癌症治療的大事吧！

1. 首種不限原發器官癌症標靶藥通過認證

去年11月，美國藥管局通過Trk抑制劑Larotrectinib在所有帶有NTRK基因融合突變的晚期癌症而不論其原發器官。這種認證趨勢，說明腫瘤的基因或生物特性在應用治療上越來越重要，所以我選這為大事回顧第一位。要重溫一下嗎？

https://cancerprecision.info/2018/12/06/癌友要check-trek/

2. 非小細胞肺癌多種新一代標靶藥推出

非小細胞肺癌簡直是所有癌症中最能應用精準治療的一種，因為它很多時候由不同的基因驅動突變引起。去年，不少新一代肺癌標靶藥通過了美國藥管局認證，如第三代EGFR標靶藥Osimertinib作第一綫治療，或第三代ALK標靶藥Lorlatinib作後續治療等。

3. 標靶藥證實於帶遺傳基因變異的癌症有效

一般癌症由患者個人身體的細胞發生基因變異引起，不從遺傳而來亦不會遺傳下去，而標靶藥是針對這些非遺傳性的變異，所以幫助用藥的檢測通常用腫瘤組織進行。兩種PARP抑制劑Olaparib和Talazoparib在去年通過認證在帶遺傳性BRCA基因突變的晚期乳癌使用，令用血液正常細胞進行的遺傳基因檢測扮演更重要的角色。

4. 著名標靶藥組合又添新用處

BRAF抑制劑Dabrafenib及MEK抑制劑Trametinib的組合本來已用於帶有BRAF V600基因變異的晚期黑色素瘤及肺癌，去年新增用處，亦可用作第三期黑色素瘤手術後輔助治療以減低復發，及擴散性甲狀腺癌的治療，惟腫瘤須帶該特定的基因變異。

5. 血科標靶藥物也有不少新進展

傳統上血科癌症用化療醫治，較少標靶及免疫藥物可用，但去年算是豐收一年。例如針對CD30標靶藥Brentuximab現可應用於CD30陽性的退行性大細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤及何傑金氏淋巴瘤。復發的急性白血病方面，帶有FLT3基因突變的可用其抑制劑Gilteritinib，而有合適的IDH1變異可用其抑制劑Ivosidenib。

6. 免疫治療繼續大行其道

美國藥管局在去年批准了免疫治療在更多不同腫瘤和病情中使用，例如晚期小細胞肺癌及子宮頸癌。免疫治療一些癌症患者身上療效顯著且效果持續，但並非所有患者能獲益；用腫瘤特徵去預測療效的研究在去年繼續進行，除了較多數據的微衛星不穩定性及PDL1免疫組化，新的標記包括腫瘤突變及腫瘤滲透淋巴等。

7. 精準癌症治療研究發表部份初步結果

目前國際上有兩個專門以基因突變而非原發器官種類為用藥依據的硏究(TAPUR和MATCH)，去年發表了部份初步結果，有得有失，我認為總之基因突變只是腫瘤特徵的其中一方面，治療仍需參考原發器官及病情等其他因素。

8. 人工智能逐漸應用在精準癌症治療

人工智能幫助分析基因突變數據及作出用藥建議，但正如上述，有經驗綜合各方面考慮而決定的醫生仍是不可或缺的。

9. 生物科技公司如雨後春筍

這類公司在本港及國內外不但越來越多，而且有些更直接向消費者提供檢測而毋須醫生轉介。病友應向醫生查詢，選擇合適的檢測及有認證的公司，並由醫生解釋結果對臨床的意義。

10. 本地非政府藥物資助計劃展開

癌症資訊網眾籌基金於去年成立，亦有藥廠提供「封頂」優惠，即用某些標靶藥達一定時期以後藥費全免，這些都望能減輕癌友負擔。

提到精準癌症治療，通常包括腫瘤檢測以了解其特性，再用相應之標靶或免疫治療藥物。乍看之下，不少病友都會擔心能否負擔費用：先別說治療藥物本身，就是檢測都可能花費數千至數萬港元，何況標靶及免疫藥物每次療程以萬元計並通常需長期使用，動輒成為無底深潭！

醫藥費高昂是複雜而實際的問題，醫者病者都無奈面對。在這種限制下，精準癌症治療該有何角色？其實正正因為治療所費不菲，更應運用腫瘤檢測去選擇相應治療，提升性價比，而非盲試新藥，費錢失事。進一步來說，我們應從癌症、病者及資源三方面綜合考慮，「精準地」運用「精準治療」。

癌症因素

有些癌症已廣經證實有一定機會由特定基因突變引起，而使用標靶或免疫藥物比傳統化療效果明顯較佳並已通過認證，例如非小細胞肺癌、乳癌、腸癌及黑色素瘤等；建議患此類腫瘤的病友要盡量進行基因及有關檢測並按提示用藥，是值得的。至於檢驗應該涵蓋多少基因，是基本最大可能的一個、幾個還是全面幾百個，有下列其他考慮因素。

相反，有些腫瘤通常並不帶有現時醫藥可針對的靶點、藥物療效與檢測出的腫瘤標記無關、又或傳統治療效果不錯，那麼常規地進行腫瘤特性檢測的意義相對較小；這些腫瘤包括肝癌、子宮頸癌、前列腺癌等。

病者因素

病者的身體狀況及意願都是制定醫療方案時需留意的重要因素。尤其當一般治療失效而考慮進行全面基因體分析，希望發掘腫瘤特性從而開闊治療可能性，這時要想深一層：即使檢測有新發現，病者身體是否能承受相應的治療，而他是否願意有機會接受在自己腫瘤種類未經認證、非常規的藥物(有可能無效或出現預期外的副作用)？

資源因素

病者能否負擔檢測並隨之有機會使用藥物的費用？例如花費於全面檢測腫瘤後，卻無剩餘資源用藥，倒不如一早採用傳統治療。

綜合這幾方面，精準癌症治療在不同的病友有不同程度的應用；醫生會給予最適切的建議，令精準治療更可以負擔。至於藥費，當藥物專利期過去後，「仿製藥」及「生物相似藥」都可令更多資源不足的病友受惠，另文再談。

 

今年諾貝爾生理學及醫學獎的研究，正是癌症免疫治療的基礎；這種療法在臨床上已越來越普及，為癌友帶來新希望，我們不可不知哩！

癌症藥物包括化療、荷爾蒙及標靶藥物等，都是直接對付癌細胞，把它清除或殺死，可惜並非很精準，總會影響一些正常細胞，引起副作用。正常細胞可以承受一定程度的破壞後再長回來，所以這些藥物仍能在安全情況下發揮療效；但越精準始終越理想吧！

免疫治療利用我們身體天然的免疫系統消滅癌細胞。原來身體構造十分精奇，可以分辨敵我，認出外來或不正常的細胞如病菌或癌細胞，然後通知T淋巴細胞把它消滅。T細胞透過表面各種蛋白接收讓自己活躍殺敵或相反的訊息，達致平衡，消滅異常細胞之餘又不會誤傷自身細胞。這可說是「精準」的滅癌方法呢！

諾貝爾獎科學家發現的分別是T細胞表面的CTLA4及PD1蛋白，負責接收從其他細胞包括癌細胞傳來的減弱訊息，使T細胞不再活躍攻擊癌細胞。從而，研究人員發展出CTLA4抑制劑及PD1抑制劑，不容減弱訊息干擾，保持T細胞的攻擊力，有望打退癌病。

美國前總統卡特患上晚期黑色素瘤，用PD1抑制劑後腦部及肝臟腫瘤完全消失，免疫治療效果可見一斑。大型研究亦証實免疫治療在許多難治之症如肺癌中的功效，而療效持久更是其特點。另一方面，並非所有病人適用及有效，實際應用上亦有副作用。精準地運用這「精準」的免疫療法，是非常重要的。

此外，就連諾貝爾化學獎也跟癌症精準治療大有關係，且讓我下回分解。

資訊發達，越來越多癌友透過各種媒體與平台獲取有關知識，以助考慮自己的治療方案；有病友甚至未與腫瘤科醫生商量下已自行決定，指定(或否定)某種藥物而要求醫生配合。本來病人對疾病加深了解是好事，病人主權亦應該尊重，但只怕是道聽途說，一知半解，影響判斷延誤病情。這種「自助式癌症治療」，其中常見的迷思有二：

迷思一：新藥才有希望

每逢有報導如「研究突破！新藥物有效消滅癌細胞」或「癌友福音！新療法成癌病救星」等，我都會收到很多患者滿懷希望的訊息，欲知是否適合自己。

西方醫學是實證科學，所有藥物須先在實驗室被初步證實有效，再通過第一、二期臨床研究—即較小型及早期的，主要目的在探討在真實病人身上的可行性及安全性，所述之療效並不能作準。然後在第三期臨床研究中，透過隨機抽樣分組跟現用的標準治療比較，得出更優勝的結果，再獲各地藥物管理局通過，醫生才能放心推薦使用。

若新藥物已通過第二、三期臨床研究，那倒有機會在不久將來為病友帶來真的希望。偏偏許多資訊平台連第一期臨床研究中甚至仍停留在實驗室、連臨床階段都未到的物質都報導一番，實在言之尚早；國際上過去十年，聲稱在實驗室環境有效抑制癌細胞的所有物質中，只有百份之五最後能通過所有臨床研究證實為安全有效的新藥物！

迷思二：同樣診斷同樣治療

至於為何有些病友會堅持要求用某種療法？除了是自行資料搜查後的結果，亦有病友告知：「我有朋友也是這個病，就是用這種方法治好的，我當然也要這個嘍。」

實際上，腫瘤科的情況複雜得多。就算同樣是肺腺癌，都可以帶有不同的基因突變、有不一樣的PDL1蛋白表達：前者有關選擇標靶藥物，後者有關免疫治療是否適合。就算果真是一模一樣的腫瘤生物特徵，病人的病情、身體狀況、對不同藥物的耐受程度、資源、意願……都大不同。醫生的責任就是好好評估病人各方面並充份溝通，建議個人化最適切的方案。病友實在不能盲從科技新發展或自己親友的經驗，放心信賴你的醫生，精準地治療吧！