搬龍門的腫瘤

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初次見面,她需輪椅代步,椅背繫上氧氣瓶。雖有父母陪同,卻堅持自己控制車輪,並按捺著氣喘、斷斷續續訴說她的病歷。

二十九歲,抗癌一年多。最初發現時是生孩子不久,乳房硬硬的也不以為意,到看醫生時乳癌已大得無法立刻切除。由於抽組織廠理報告顯示這腫瘤屬HER2陽性,醫生安排了化療配合抗HER2標靶藥。幾個療程後,腫瘤雖未完全消失,卻可以動手術切除乾淨了。術後再完成了近一年標靶治療,以消滅潛藏的游離癌細胞,避免復發。不料剛剛—就是停止治療只有一個月後—發現癌症復發,且情況嚴峻,擴散到多個器官。

「也沒什麼大不了,繼續治療便是。」她聲音微弱,卻散發出一種勇往直前的堅強。「我已經搜集了很多資料,知道其他抗HER2標靶藥對擴散性HER2型乳癌很有效,打算繼續循這方向治療,你認為好嗎?」

我倒另有考慮。腫瘤生長雖快,卻不大可能在停藥一個月間擴散多處,反而似乎是抗HER2藥物失效,腫瘤在用藥期間不動聲色地長回來,停藥後才被發現。事實上,有兩三成HER2陽性乳癌在復發時會成為HER2陰性,就像搬了龍門,這情形下用抗HER2標靶藥亦因而變得無用,所以醫學上一般建議在復發時重新抽取腫瘤樣本檢驗腫瘤特性。

至於為何有這變化,大多因為腫瘤多樣性,即同一腫瘤本來包括不同特性的細胞,有的HER2陽性,也有少數陰性。使用抗HER2藥物將所有HER2陽性的細胞殲滅淨盡,餘下HER2陰性的細胞便坐大。亦有可能是本來HER2陽性的腫瘤產生抗藥性而變成陰性。

我對這位年輕患者的建議,就是先檢驗清楚,緊貼腫瘤變化,以助更精準的選擇治療方案。

2019收藏版:各種常見癌症必驗基因

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腫瘤基因及有關檢測林林總總,其中有些是所有確診某種癌症病友基本必須驗的(資源有限或不願治療除外),可以根據檢測結果選擇證實有效、通過藥管局批准的藥物,且都在國際性腫瘤治療指引上有詳細列明。另外一些檢測則屬於可選擇的,提供進一步資料,有助常規治療以外的考慮。這裡列出各種常見癌症現時基本必須的基因及有關檢測(不包括更廣譜可供選擇的檢測),讓大家一目了然。

非小細胞肺癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:EGFR, ALK, ROS1, BRAF基因變異、PDL1蛋白表達

小細胞肺癌

  • 任何期數:非必要

腸癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:KRAS, NRAS, BRAF基因變異、微衛星不穩定性(microsatellite instability MSI)或錯配修復功能(mismatch repair MMR)

乳癌

  • 第一至三期:荷爾蒙受體ER及PR蛋白表達、HER2蛋白表達或/及基因擴增
  • 第四期:同上,加上BRCA基因變異

胃癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:HER2蛋白表達或/及基因擴增、PDL1蛋白表達

卵巢癌

  • 第一至二期:非必要
  • 第三至四期:BRCA基因變異

前列腺癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:BRCA基因變異

肝癌

  • 任何期數:非必要

腎癌

  • 任何期數:非必要

胰臟癌

  • 任何期數:非必要

子宮頸癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:PDL1蛋白表達

黑色素瘤

  • 第一至二期:非必要
  • 第三期:BRAF基因變異
  • 第四期:同上,加上KIT基因變異及PDL1蛋白表達

腦癌

  • 膠質瘤:IDH基因變異
  • 寡樹突膠質瘤:同上,加上染色體1p及19q共同缺失
  • 高級別膠質瘤:IDH基因變異、MGMT基因促進子甲基化

任何原發器官的晚期癌症

  • 微衛星不穩定性或錯配修復功能
  • NTRK基因融合變異

附註

  1. 大部份情況下,須抽取或利用過往的腫瘤組織進行檢測
  2. 基因變異種類繁多,須檢測出具體的變異而非有無變異
  3. 不同檢測方法有不同準確度
  4. 以上清單是現時最新資料,會隨科研進步改變
  5. 細節請參閱這網誌其他文章

祝願癌友2019年身心靈平安,凡事順利!

2018諾貝爾獎—癌症標靶治療篇(上)

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今年獲諾貝爾生理學及醫學獎的研究成就了免疫治療,對醫治癌症貢獻之大,自然不在話下(見另文)。原來今年化學獎有關「噬菌體展示」的研究,對癌症標靶治療亦有極大的影響呢!

標靶藥物常採取抗體的形式。抗體分子的基本結構一樣,但每個抗體都有與別不同的「結合位置」,識認出並結合相對應的特定物質,有如鎖匙與匙孔。有的鎖匙跟匙孔配合得天衣無縫,自然能開鎖;有的凹凸並不吻合,不能順利放進匙孔。基於這種特性,抗體類標靶藥物(如抗HER2抗體)可以透過「結合位」針對性且強力地黏合在相對應的癌細胞標誌物(如癌及胃癌中助長癌細胞的HER2蛋白)上,阻截有關的生長訊息傳遞,就像把本來開著的電掣關上,令癌細胞凋亡;同時減少對正常細胞的影響。

重點來了:這年諾貝爾化學獎中的「噬菌體展示」技術,是將各種抗體結合位的 DNA 分別植入噬菌體(一種病毒)中,使噬菌體製造並在其表面呈現該結合位,像冒出鎖匙來。把大量展示了不同抗體結合位的噬菌體,跟特定癌細胞標誌物放在一起,相配的會結合,不配而未結合的洗掉,如用不同鎖匙試開一個鎖。重覆多次,便能篩選出最適合的抗體結合位,再以基因工程把這結合位加於抗體的基本結構上,針對性且強力抑制的癌細胞靶點的抗體藥物便完成了!

你或許覺得這不過爾爾,但當了解傳統製造抗體的方法,便能明瞭這種技術的突破。另外,現時在何種癌症可以運用抗體類標靶藥物?以後再談。

 

乳癌HER2檢測之肯定地不確定

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一位患早期乳癌的病友接受手術後,帶著腫瘤病理報告來諮詢:「HER2檢測結果是不確定,外科醫生給我解釋說是不確定,是化驗室不確定還是醫生不確定,這令我感覺很不確定……究竟能不能夠確定?」

化驗室和外科醫生都說得沒錯,HER2檢測結果在「陽性」和「陰性」之間,確實有一種灰色等級叫「不確定」(equivocal,更貼切的繙譯應作「模稜兩可」)。這是根據腫瘤本身的特性而分類,並非代表化驗室驗不清楚喔!

在HER2陽性乳癌中,HER2基因擴增引致癌細胞表面同名的HER2蛋白增多,向細胞核傳遞生長信息,令癌細胞長大長多。準確檢測HER2十分重要,因為相對應的標靶藥能有效針對性地抑制HER2蛋白,關掉癌細胞的生長機制;在HER2陰性則無效。

HER2檢測通用的有兩種方法—免疫組化(IHC)及螢光原位雜交(FISH)。一般來說,先進行免疫組化,按細胞表面HER2蛋白表達的強弱及分佈評分:0至1分為陰性,3分為陽性,而中間的2分就命名為「不確定」。這種情況下,可進而用螢光原位雜交方式,標示出每個癌細胞裡的HER2基因數量(正常是兩個)。達到一定數量(六個或以上),或是相對其他正常基因的比率高(兩倍或以上),就是陽性。數量在四個以下加上比率少於二,就是陰性。中間的,數量四至不足六個而比率少於二,屬於「不確定」。

那麼免疫組化跟螢光原位雜交兩種檢測都顯示「不確定」,就如這位病友的情況,該如何處理?接著應該重新檢視腫瘤標本並重覆檢測。

這位病友在重新檢測仍是得出「雙不確定」的結果。其實從另一方面看,這可算是特別的「弱陽性」。醫學界本來對於HER2標靶藥是否在此種情況有效未有定論,更曾有初步數據支持有效;但今年年初,一項大型研究顯示相反結果。於是我可以肯定地建議這位病友:無須使用HER2標靶藥了。