上篇談過去年一些嶄露頭角的標靶治療，這裡不得不提檢測科技上的進展— 讀者一定記得我經常嘮叨着「精準治療始於精準檢測」，要說年度大事回顧，又怎能少得這方面呢？在 2018年並無任何癌症檢測通過認證，2019年則有三。

新通過認證的癌症檢測

• MyChoice CDx 成為首種美國藥管局認可的癌細胞「同源重組修復缺陷」 (homologous recombination deficiency, 縮寫為HRD) 「伴隨式診斷」(companion diagnostic, CDx) 檢測產品。

「伴隨式診斷」的意思是指針對特定藥物的用藥前檢驗，預測其有效性及安全性；而在這裏跟MyChoice CDx 「捆綁」在一起的「伴侶」藥物是尼拉柏尼，換而言之，透過這種檢測驗出帶有這種基因特徵的晚期卵巢癌病人，便可以使用尼拉柏尼治療。至於何謂同源重組修復缺陷（這也是人人都能明白的哦），另文再談。

• 有些神經內分泌腫瘤細胞帶有「體抑素受體」(somatostatin receptor) ，Ga-68 DOTATOC 則是連接了放射性物質的體抑素類似物，會追蹤並跟體抑素受體結合；把它注射體內再照核子掃描，放射性物質會「發亮」，從而把腫瘤分佈顯示出來。

用這方法確認帶這種特別靶點的腫瘤後，便放心使用同樣原理的「肽受體放射性核素療法」(Peptide Receptor Radionuclide Therapy)— 這次運用跟體抑素類似物連接的放射性物質，不再是診斷性的「哨兵」，而是治療性的「殺敵大軍」，被轉運到腫瘤病灶，發揮腫瘤內照射、殺傷癌細胞的效果。

• 利用22C3抗體的方法進行PDL1免疫組化檢測，通過美國藥管局認證，成為在食道鱗狀癌使用免疫治療藥物派姆單抗前的伴隨性檢測，亦通過歐洲機構認證在頭頸鱗狀癌使用。

其他認受性漸高的檢測

在某類非擴散性乳癌，以往研究證實切除手術後使用乳癌術後基因表達檢測，可以預測復發風險甚至術後化療的助益，協助決定是否需要化療。而在 2019年，這類檢測在非擴散性的前列腺癌及腸癌的數據漸趨成熟；雖然仍未如乳癌的情況、正式納入國際指引成為建議選項，但有專家組認為可以考慮在特定病人使用，例如在臨床風險為低及中度的前列腺癌，以及第二期腸癌。

腫瘤的「免疫表型」

這個仍在發展中的概念非常有趣，研究人員亦在去年發表不少有關的數據。

身體正常的免疫系統（包括T淋巴細胞）對於不同特性腫瘤的反應並不一樣，而免疫表型就是形容免疫細胞「進駐」腫瘤的情況，主要分三型，用以不同的治療策略。

• 免疫炎症型：腫瘤組織內部及周圍有大量免疫細胞滲透，就像有很多臥底深入敵方陣營；單用PD1/PDL1抑制劑免疫治療就可以動員這些免疫細胞殺敵。
• 免疫豁免型：免疫細胞包圍著腫瘤組織但不能穿透腫瘤的實質，就算使用PD1/PDL1抑制劑活化免疫細胞，它們也不能直達癌細胞身邊殺敵，所以PD1/PDL1抑制劑不能單用，要結合抗血管藥物治療。
• 免疫沙漠型：腫瘤組織內部及周圍都缺少免疫細胞，PD1/PDL1抑制劑無補於事，需要結合化療、電療、標靶藥或其他免疫治療。

這種分型慢慢被應用在不同部位的腫瘤上。值得留意的是：人工智能可以在顯微鏡圖片幫助認出及數算免疫細胞，協助分型。

總結

無論上篇談過的多種新藥，還是這次的檢測，都令癌症精準治療邁進一大步；而通過認證的數目更是近年來比較多的一年。政府及社會需投放更多關注及資源，才能令這些新科技更普及，惠及更多癌友。

新種類標靶藥物

在2019年中，有幾種利用前所未有的嶄新機理抑制癌細胞而形成新分類（first-in-class）的標靶藥物被成功研發通過認證，有些甚至成為治療該種癌症的首種標靶藥物。

• 晚期膀胱癌的傳統治療方法是化療，後來也可用免疫治療，而標靶藥一向沒有什麼角色。去年卻有兩新種類標靶藥上市，分別是「成纖維細胞生長因子受體激酶抑制劑」 (FGFR kinase inhibitor) Balversa (Erdafitinib)，以及 「nectin-4 蛋白抗體藥物複合體」 (antibody-drug conjugate) Padcev (Enfortumab vedotin-ejfv)。約兩成晚期膀胱癌病人帶有FGFR基因變異而適合使用Balversa，至於大部分膀胱癌的細胞表面都帶有 nectin-4， 所以並不需再作特別檢測便可使用 Padcev。
• 血科腫瘤也喜見兩種新藥。在復發性或難治型多發性骨髓瘤，新藥Xpovio (Selinexor) 針對「細胞核輸出」這項功能抑制癌細胞運作。在復發性大B細胞淋巴瘤細胞上的CD79b，則是Polivy (Polatuzumab vedotin-piiq) 所針對的靶點。
• 腱鞘巨細胞瘤是影響關節的罕見腫瘤，雖然並不會像一般癌症擴散到身體其他器官，但具局部侵入性，用手術亦不易完全切除 。Turalio (Pexidartinib) 抑制令腱鞘增生的CSF1R。另一種罕見且具侵襲性的上皮樣肉瘤，依賴EZH2蛋白刺激生長，其抑制劑 Tazverik (Tazemetostat) 的研究成果亦在2019年底發佈，藥物終於在2020年初通過認證。

其他通過認證的標靶藥物

雖然並非自成新一類，但它們都剛上市，加入同類藥物的大家庭，成為新的選擇。

• 擴散性HER2型乳癌中，Enhertu (Fam-trastuzumab deruxtecan) 現可在兩線或以上 HER2標靶治療失效的情況下使用。另外，年中的研究證實 Tucatinib 在這些病友延長存活率，只待通過批准上市。至於晚期荷爾蒙受體陽性、HER2陰性的乳癌的治療上，若腫瘤同時帶有 PIK3CA 變異，則可用PIK3CA 抑制劑 Piqray (Alpelisib)— 它雖然不是首種針對這基因變異的標靶藥，卻是同類中最先通過認證。
• 不論腫瘤的原發器官，只要是帶有NTRK融合突變，可使用 TRK 抑制劑 Rozlytrek (Entrectinib) 治療。這是有史以來美國藥管局第三次按腫瘤的生物特徵而非原發器官通過一種藥物；其餘兩次是同為 TRK 抑制劑的 Vitrakvi (Larotrectinib) ，以及可以使用在任何帶有「微衛星不穩定性高」這種特徵的腫瘤的免疫治療 Pembrolizumab (Keytruda)。
• 其他實體癌症如前列腺、肝癌等，以及血科腫瘤如被套細胞淋巴瘤、原發性骨髓纖維化等，都有新藥出台。

已上市標靶藥物療效得到證實

以往研究顯示，治療帶有EGFR基因變異晚期肺癌的第三代標靶藥 Tagrisso (Osimertinib) 相比第一代標靶藥作為第一線治療，能延長無惡化存活率。而在荷爾蒙受體陽性、HER2陰性的晚期乳癌， CDK4/6 抑制劑 Kisqali (Ribociclib) 加上荷爾蒙治療相比單用荷爾蒙治療，亦能達致更長無惡化存活期。這些數據令兩種藥在2017年通過認證上市；而在2019年間，進一步資料顯示兩者都能成功延長總體存活率，為它們的臨床使用更添結實的基礎。

更多非專利藥及生物相似藥上市

成本較相宜，有望減輕癌友的負擔。

除藥物以外，各類生物檢測的發展也值得注意，下回再談。

在常規治療失效的晚期腫瘤應用全面基因體分析,很大機會發掘至少一個靶點而有望使用針對性的標靶藥,但正如前文提到（請按連結：https://cancerprecision.wordpress.com/2018/05/09/腫瘤基因體檢測-最怕白做）,其實際成效如存活率有否提升則相對成疑,而且因人而異,難於歸納並以此作大型研究。

兩星期前醫學權威期刊《自然．醫學》發表了一項有關的新數據。這研究名叫I-PREDICT,正是為常規治療失效的晚期腫瘤進行全面基因體分析,然後使用相對應的標靶或免疫治療藥物,看看成效如何；結果顯示：配合並緊貼腫瘤基因圖譜用藥,比較沒有這樣治療的患者,獲得顯著較好的腫瘤控制率、無惡化存活率及總體存活率,是其他以往發表的研究一直未有發現的。這次研究有以下特點：

一、它是一個前瞻性研究。舊研究大都是回溯性的,即並非一早計劃好,卻是在寫報告之時才翻舊帳,找出曾經做過全面基因檢測的病人來分析一番。這些回溯性研究很大可能有偏差,例如發現基因靶點後由於各種原因遲遲未能用藥,自然影響結果。在這個前瞻性研究,一旦發現靶點便按計劃盡快用藥,更能準確地評估全面基因分析的角色和作用。

二、同一個腫瘤通常有多個基因變異。這研究强調緊貼基因報告而使用多種藥物聯合的治療方案,而非一般研究中只使用針對其中一個靶點的藥物。這反映醫學界對癌細胞複雜的生物運作更瞭如指掌,用藥起來更得心應手並有經驗處理副作用,而且更多種類藥物被研發出來以供使用。

當然在現實中仍有很多問題有待解決,但這研究令我們在精準癌症治療的認知又邁進一小步呢！

大腸承接小腸尾段，從右下腹的盲腸及闌尾開始、經過右下到右上腹的升結腸、從右跨到左上腹的橫結腸、左上到左下腹的降結腸，然後到達乙狀結腸及直腸。雖然不像人體其他器官有一對，例如眼睛、耳朵、肺部、腎臟等，但原來大腸都有左右之分。右邊的部份是右腸，橫結腸近右邊的三份之二亦屬於右腸，而左邊的自然是左腸。左右兩邊從胚胎的不同部份發展出來，亦分別由不同的血管供應養份。若不幸患上腸癌，左右兩邊都有分別呢！

特性左右大不同

生右邊大腸癌的病友較常是年紀較大及女仕，腫瘤亦較常帶有BRAF, PIK3CA或KRAS基因變異並微衛星不穩定性高這種基因體特徵。左邊腸癌的患者通常較年輕，而腫瘤的KRAS及NRAS基因多沒有變異，卻帶有EGFR及HER2基因擴增。

若診斷時已擴散到其他器官，左邊腫瘤的預後(即預計的治療效果及存活期等)會較佳。但較早第一至三期的情況，則左右沒有預後上的分別。

標靶藥的選擇

大腸癌的標靶藥，適用於轉移性的情況，分兩大類：表皮生長因子受體抑制劑及血管新生抑制劑。本來標靶藥的選擇，是根據KRAS, NRAS及BRAF基因有無變異：所有都無變異便兩類標靶藥皆可用，一旦有變異就令表皮生長因子受體抑制劑變得無效，只能用血管新生抑制劑。後來研究發現，右邊的大腸癌，就算不帶有任何變異，前者效果都不佳，不建議使用，而後者則一樣有效。

才踏進2019年，很快又過農曆新年了，讓我們來回顧2018年國際和本地有關精準癌症治療的大事吧！

1. 首種不限原發器官癌症標靶藥通過認證

去年11月，美國藥管局通過Trk抑制劑Larotrectinib在所有帶有NTRK基因融合突變的晚期癌症而不論其原發器官。這種認證趨勢，說明腫瘤的基因或生物特性在應用治療上越來越重要，所以我選這為大事回顧第一位。要重溫一下嗎？

https://cancerprecision.info/2018/12/06/癌友要check-trek/

2. 非小細胞肺癌多種新一代標靶藥推出

非小細胞肺癌簡直是所有癌症中最能應用精準治療的一種，因為它很多時候由不同的基因驅動突變引起。去年，不少新一代肺癌標靶藥通過了美國藥管局認證，如第三代EGFR標靶藥Osimertinib作第一綫治療，或第三代ALK標靶藥Lorlatinib作後續治療等。

3. 標靶藥證實於帶遺傳基因變異的癌症有效

一般癌症由患者個人身體的細胞發生基因變異引起，不從遺傳而來亦不會遺傳下去，而標靶藥是針對這些非遺傳性的變異，所以幫助用藥的檢測通常用腫瘤組織進行。兩種PARP抑制劑Olaparib和Talazoparib在去年通過認證在帶遺傳性BRCA基因突變的晚期乳癌使用，令用血液正常細胞進行的遺傳基因檢測扮演更重要的角色。

4. 著名標靶藥組合又添新用處

BRAF抑制劑Dabrafenib及MEK抑制劑Trametinib的組合本來已用於帶有BRAF V600基因變異的晚期黑色素瘤及肺癌，去年新增用處，亦可用作第三期黑色素瘤手術後輔助治療以減低復發，及擴散性甲狀腺癌的治療，惟腫瘤須帶該特定的基因變異。

5. 血科標靶藥物也有不少新進展

傳統上血科癌症用化療醫治，較少標靶及免疫藥物可用，但去年算是豐收一年。例如針對CD30標靶藥Brentuximab現可應用於CD30陽性的退行性大細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤及何傑金氏淋巴瘤。復發的急性白血病方面，帶有FLT3基因突變的可用其抑制劑Gilteritinib，而有合適的IDH1變異可用其抑制劑Ivosidenib。

6. 免疫治療繼續大行其道

美國藥管局在去年批准了免疫治療在更多不同腫瘤和病情中使用，例如晚期小細胞肺癌及子宮頸癌。免疫治療一些癌症患者身上療效顯著且效果持續，但並非所有患者能獲益；用腫瘤特徵去預測療效的研究在去年繼續進行，除了較多數據的微衛星不穩定性及PDL1免疫組化，新的標記包括腫瘤突變及腫瘤滲透淋巴等。

7. 精準癌症治療研究發表部份初步結果

目前國際上有兩個專門以基因突變而非原發器官種類為用藥依據的硏究(TAPUR和MATCH)，去年發表了部份初步結果，有得有失，我認為總之基因突變只是腫瘤特徵的其中一方面，治療仍需參考原發器官及病情等其他因素。

8. 人工智能逐漸應用在精準癌症治療

人工智能幫助分析基因突變數據及作出用藥建議，但正如上述，有經驗綜合各方面考慮而決定的醫生仍是不可或缺的。

9. 生物科技公司如雨後春筍

這類公司在本港及國內外不但越來越多，而且有些更直接向消費者提供檢測而毋須醫生轉介。病友應向醫生查詢，選擇合適的檢測及有認證的公司，並由醫生解釋結果對臨床的意義。

10. 本地非政府藥物資助計劃展開

癌症資訊網眾籌基金於去年成立，亦有藥廠提供「封頂」優惠，即用某些標靶藥達一定時期以後藥費全免，這些都望能減輕癌友負擔。

上回(2018諾貝爾獎—癌症標靶治療篇(上))談到，獲本屆諾貝爾化學獎的「噬菌體展示」技術，原來於抗體類癌症標靶藥物的發展舉足輕重，而且它比傳統製造抗體的技術有莫大進步呢！

正常的免疫系統十分奇妙，接觸外來或異常的物質(如細菌)後，能製造出相對應、帶特異性(如一把鎖匙配一個匙孔)的抗體。抗體本來的作用在跟異常細胞結合，以資識別，提示免疫系統將它消滅；癌症精準治療運用抗體的特異性，以針對癌細胞生長信息傳遞蛋白的抗體與其結合，阻截有關信息傳遞，令癌細胞凋亡。

現時抗體類癌症藥物已被廣泛應用，如腸癌的貝伐單抗、西妥昔單抗，乳癌的曲妥珠單抗、帕妥珠單抗，甚至適用於肺癌、腎癌、肝癌等多種癌症的免疫治療派姆單抗、雷武單抗等。「單抗」就是單株抗體，即生產自同一種細胞、只針對同一特定癌細胞靶點有效的抗體。

其實傳統製造抗體的技術在七O年代亦是重大突破並獲頒諾貝爾獎。把癌細胞的特定蛋白注射到鼠隻，使牠自然產生相應的抗體，再把生產這種抗體的脾臟細胞提取出體外，與不死的骨髓瘤細胞結合，使脾臟細胞不死，並把這些細胞「工人」複製，成為不斷製造特定的抗體的「工廠」。

「人」並非完美，這種方法製造出來的抗體，未必每個批次與預計完全一致。而且這些抗體始終來自鼠類細胞，用到人類身上，人體會視之為外物並產生「抗鼠抗體」以消滅它，影響它的療效。這樣看來，新一代技術把抗體中負責識別癌標誌物的部份(「結合位」)，以基因工程嵌合在人類抗體的共通基本結構上，便解決以上問題了！一來基因工程可以像機器般倒模製作，而且本質是人類抗體，用在人類並不會引起「抗-抗體」的問題。