早前我接受媒體訪問，介紹癌症全面基因體檢測，引起不少迴響和諮詢，幾乎人人都有以下兩個問題：

我(跟幾個朋友)可以去做這檢測嗎？

別誤會，這檢測正確讀法是癌症(cancer)全面(comprehensive)基因體(genomic)檢測(profiling)，而非癌症/全面/基因/體檢(health check)。

它只供已確診癌症(尤其轉移性考慮個人化治療)的病友使用，同時檢測出三百幾個與癌症有關的基因，並整體性腫瘤突變負荷及微衛星不穩定性，以助選擇合適標靶及免疫治療藥物；並非供健康人仕作癌症篩查或預測用途。當然市場上有生物科技公司聲稱能在普羅大眾有此效能，又或測試所謂天賦基因預測孩子的性格潛能，科學理據薄弱，見另文詳述。

在哪裡可以做？

任何基因檢測，無論是否與癌症有關的範疇，都必須由有經驗的醫生或遺傳學家轉介及跟進：在測試前解釋測試是否適合及有機會引致的問題，如對投保及家人的影響，測試後因應個別臨床情況解讀報告。絕不建議自行前往化驗所進行檢測，更何況檢測公司質素參差。花費還不算，錯誤解讀及運用檢測結果可大可小，影響深遠。

下回會為大家簡述現時基因檢測的各類應用範疇，並它們是否有實際助益。

早前媒體報導：

https://www.am730.com.hk/news/健康/捕癌新法-驗多種基因突變助制訂治療方案-126297

http://s.nextmedia.com/apple/a.php?i=20180515&sec_id=4104&s=0&a=20391056

http://hk.on.cc/hk/bkn/cnt/news/20180515/bkn-20180515063034480-0515_00822_001.html

他大腿上長出一個腫塊，醫生給抽針出來的細胞竟像墨汁一樣黑！再仔細檢查，發現小腿上有一顆其貌不揚的黑色痣狀物，全身素描更顯示多處淋巴、肺膜及腹膜擴散。這一股名符其實運行全身的黒勢力，是轉移性黑色素瘤，非常具侵襲性，惡化速度快，一般前景並不樂觀，但近年的標靶及免疫藥物正改寫患者的命運。

有二至五成黒色素瘤帶有BRAF V600基因變異，可使用相對應的BRAF抑制劑，再加上MEK抑制劑雙管齊下，明顯縮小腫瘤的機會率達七成以上，並有效維持十個月以上。

至於無論是否帶有上述基因變異，都可使用免疫治療；抗PD1及抗CTLA4雙免疫治療藥物結合使用，五成情況明顯縮小腫瘤，無惡化存活期更接近一年。這些都是通過認證的方案，只是對於帶有BRAF變異的合適病人應先用標靶或免疫，醫學上暫無定案。

傳統的BRAF單一基因檢測可以準確驗出V600E及V600K等幾種常見變異，而全面基因體分析不但可以同時驗出其他BRAF的罕見變異種類(如L597S)，亦可把其他基因(如KIT，5%黒色素瘤帶有)甚至未知的變異檢測出來。兩者都獲美國藥管局認可為黒色素癌的檢測方法。

另一方面，前者需時3-5天，花費幾千港元，後者則需3-4星期，花費數萬元。況且就算驗出其他罕見基因，其相對應的標靶藥雖理論上有效，但無大型實戰數據。在不肯定的情況下，始終不會捨棄已通過認證的免疫治療，那驗出罕見基因至少在決定第一線治療的意義未必太大。

你猜病友如何抉擇？我跟他仔細商量，決定依傳統方法只驗BRAF基因。說來結果應快要出來，可以立刻決定治療方案了！

香港人最怕「白做」。不少病友甚至醫生同儕對腫瘤全面基因體分析的成效存疑，擔心進行檢測後未必實際對患者有所助益，這是可以理解的。

一位從不吸煙、患晚期肺腺癌的女士，EGFR、ALK及ROS1基本的基因檢測顯示並無變異，有醫生建議化療，她帶同家人到來看我尋求第二意見。由於她集合這幾項臨床特徵，有一定機會帶有除上述以外的癌症驅動基因而適合用標靶藥，我提議進行更全面的基因體分析，可能有新發現，帶來新希望。女士仍未置可否，精明的女兒立即問道：「會否有機會白做？」我們可參考一些臨床研究，回答以下三個問題。

檢測後能否找出可對應的靶點？

數項研究指出，在高達四成至九成以上的情況，可通過全面基因體分析找到至少一個可以產生相應行動的靶點。

找到可對應靶點後能否確實有所行動？

一些真實病人的統計顯示，在約一成至四成的個案中，醫患確認按照檢測的提示，採取了實質行動，使用相對應的標靶藥物。至於為何有時驗出靶點卻沒有行動，原因包括病人身體狀況轉壞、病人不願意用藥、資源缺乏無法用藥、地方政策禁止使用新藥、沒有途徑參與合適的臨床研究等。

行動後能否對病情有助益？
這方面暫時數據仍很初步。當然，醫學文獻上報導過不少成功個案，但大型前瞻性的研究絕無僅有。有小型報告指在一般晚期癌病患者應用全面基因體分析繼而用藥，病情受控而得臨床助益的概率只低於一成。

值得注意的是：這似乎令人失望的概率是指普遍應用在所有患者而言，並有關從前較少標靶藥供選擇的時期；若現時應用在特定合適的病人，成效必大大提高。除了按病情決定誰適合進行基因體分析(見另文)，亦留意不能待病情太過晚期、身體狀況轉差時才使用， 而且預先好好溝通，了解病友的資源及意願。更重要的是，由於報告的用藥建議是由生物信息學家根據純科學數據撰寫，實際應用須由科學根底及臨床經驗兩者兼備的醫生，考慮病友獨特的情況後決定，而非盲從報告，才能真正有所助益。

無法可修飾的一對手，帶大了兩個女兒。小女兒尚未嫁人，大女兒則育有一對兩歲的攣生女兒。小寶貝倆像極了她們媽小時候，婆婆照顧孫女時，彷彿時光倒流，精神立時抖擻起來！婆婆自己饞嘴，更鍾情下廚，一家人最愛她的家傳秘方。

有一陣子，婆婆覺得背痛，還道是弄孫時閃了腰。檢查顯示一邊輸尿管發脹，很大機會由於下游有阻塞；追查後發現阻塞的竟是腹膜的轉移瘤，而原發的則是胰臟癌。化療雖暫時發揮療效，但婆婆因年紀關係並不打算再接受化療了。此時，我們決定進行全面基因體檢測，看看腫瘤有否帶有什麼基因突變從而可使用相對應的標靶藥物，結果測出BRCA1基因突變。

這突變令細胞DNA修復功能有缺陷，若使用同樣抑制DNA修復的PARP抑制劑，便正中要害，令癌細胞無法修復自然出現的DNA破損而凋亡。PARP抑制劑是在帶有BRCA基因變異的卵巢癌及乳癌的認可藥物，在胰臟癌未雖有大型數據，按道理同樣有效。

同時，BRCA是著名的抑癌基因，一旦發生某些特定的變異而在家族中遺傳下去，會導致其他致癌基因突變累積而成癌，尤其是乳癌(一生中患乳癌風險約六至七成)及卵巢癌(一生中患卵巢癌風險約二至四成)；外國影星安祖蓮娜祖莉正因家族遺傳了BRCA1變異而預防性地把乳房切除。婆婆的腫瘤帶有此基因變異，可能是遺傳自父母(並有一半機會遺傳給子女)，亦可能是自己身體細胞剛巧產生的(並不會遺傳予下一代)，而腫瘤全面基因體檢測不能準確分辨兩種情況。唯有進一步抽血檢驗正常細胞(而非癌細胞)的基因才能斷定：連正常細胞都帶有變異代表遺傳而得，相反則表示只是癌細胞自己產生的。

婆婆對用藥並無異議，但對要不要進一步檢驗遺傳性則舉棋不定。萬一確實是家族遺傳的，她留給女兒及孫女的家傳秘方便不僅是廚藝，也可能包括這不速之基因變異，讓她們增添心理壓力，或影響投保。另一方面，預早檢查出卻有助年輕一代提高警覺，密切觀察，甚至採取藥物或手術等預防措施。

面對這種決擇，每人有不同的考慮，我讓婆婆與家人從詳計議，尊重他們的最後決定。

有位癌友是科學發燒友；從兩年前確診晚期癌病以來，她用心自學有關的新科技，亦自然是我這網站的擁躉！近來她進行腫瘤全面基因體分析後，又來問我有沒有更全面的檢測，讓她更了解自己的腫瘤及選擇最適合的治療方案。全面基因體分析一次過檢測三百至四百個與癌症有關的基因變異，並驗出微衛星不穩定性及腫瘤突變負荷，基本上夠全面了；但離開掌握癌細胞運作的所有機理，還差得遠呢！

從基因到蛋白

我們又要重溫一下生物學。一個細胞就像一家公司，基因是幕後主腦、動口不動手的策劃人，而蛋白就是前線員工、負責執行的打手。把信息從策劃者轉達到執行者，靠個中間人，叫信息RNA。策劃者傳訊給中間人的過程叫轉錄—以基因的一段DNA為模板，相對應的游離醎基一個一個沿著DNA停泊形成一串序列，再連接起來成為信息RNA。然後中間人傳訊給執行者，這過程叫繙譯—把信息RNA上的醎基序列解碼，每三個醎基代表一個氨基酸，氨基酸再連合成蛋白。上樑不正下樑歪，壞基因產生壞蛋白，任務是傳達生長及不死訊息給癌細胞，癌細胞便不受控。

辦公室政治的類比

如有雷同，實屬巧合。在辦公室世界裡，前線執行者分毫不差地實現幕後策劃人原來的計劃，幾乎不可能，癌細胞裡亦如是。

首先，策劃者會受許多人事牽制，未必會如實把計劃授予中間人，有些細節上三緘其口，有些時候又誇大其詞。癌細胞裡，一些情況會影響基因的表達，有時激活有時滅活，並不影響基因本身。這情況稱為表觀遺傳。

此外，無論中間人還是前線執行者都未必按指引勤勞地工作，但有些同事又會選擇性地過份熱心，或狐假虎威、假傳聖旨。癌細胞的轉錄體(即所有信息RNA)及蛋白分析，未必符合基因體預期，反而可能矛盾。例如某基因擴增，理應導致信息RNA及蛋白增多，現實卻未必。

還有，前線的工作軌跡，如他們浪費紙張令碳排放上升，或消耗咖啡杯麵，都影響工作表現。在癌細胞，這叫代謝組學。

最後，其他公司的表現及外圍因素都有關這間公司的運作。癌細胞亦會受腫瘤微環境中，其他細胞如免疫細胞等、生長激素及物理因素等影響。

全方位了解癌症，除了基因體，還可以包括表觀遺傳、轉錄體、蛋白體、代謝組及腫瘤微環境檢測。話雖如此，技術亦可行，但要說臨床應用，暫時基因體檢測已算全面了。

「中了！」她舒一口氣，立時放鬆在診症室的椅子上。

這是兩年前的情景。當時她剛過五十歲生日，即確診第四期非小細胞肺癌，肺部及骨骼都有多發轉移瘤。她從不吸煙，是亞洲女性，患的又是腺癌，頗大機會帶有EGFR基因變異，適合以相對應的標靶藥物治療。加上她存有誤解，認為化療有百害而無一利，對化療極為抗拒，所以在等待基因報告的過程特別焦急。

中了！她的腫瘤果然帶有EGFR第19號外顯子缺失，她如願起用標靶藥。兩年來病情受控，除輕微肚瀉外，她與常人無異。她在公立醫院覆診，有空便過來我診所閒聊。

抗癌路上，病情的起起伏伏總不能避免。她現時頸上長出了新的淋巴結，全身素描更顯示腦部轉移。醫院給她進行EGFR基因T790M變異檢測：這種在腫瘤新增的變異是用過第一、二代標靶藥後來產生抗藥性的主要原因，卻有望用第三代標靶藥對付。可惜這次如意算盤打不好了，報告並無這種變異，公立醫院自然按正常程序建議她轉用化療，並腦部電療。她不服氣，又來找我。

我提議她進行更全面的基因檢測，結果發現了MET基因擴增，而這很可能就是抗藥性的原因！事實上，這雖不常見，醫學文獻上卻有提及。由於她堅決不用常規化療，我們決定試驗性地結合第三代EGFR標靶藥及MET抑制劑治療。效果非常理想，頸部淋巴消退，連腦部的轉移瘤都縮小，她又重拾自在的生活了。

 

寬鬆的衣物遮蓋不了她略略隆起的肚子，地鐵關愛座的座上客都連忙給她讓座，她只有尶尬地示意不用。她三十出頭，是兩子之母，才誕下幼子一年，胖肚子恐怕只是進補太多之故吧。後來連自己都發覺有點不對勁，對了，還有點作悶作嘔：丈夫是行船的，數個月才能一聚，不可能又懷孕了吧！

電腦素描檢查發現，小腸附近有個近二十厘米的腫塊，阻塞著上游的胃部，是她噁心的原因。手術後病理報告顯示，這並不是普通小腸腺癌，卻是源自腸繫膜的惡性平滑肌肉瘤，是軟組織肉瘤的一種，極之罕見，而且非常凶悍。

手術後，丈夫才從外地趕到回來，剛來得及陪伴太太聽我講解病理報告。噩耗接踵而來，進一步檢查發現肺部多處有轉移瘤，只能用藥物加以控制，無望徹底根治。夫妻倆雖看來稚氣未消，卻甚堅強，立即同意接受化療—是在軟組織肉瘤中符合國際指引的療法，可惜療效一般並不顯著。至於在這病症中通過美國藥管局認證的標靶藥物有兩種，其一可與化療結合並用，可惜尚未引進本港且費用高昂，而其二則適用於化療失效的情況。雖然兩者阻截特定癌症生長信息傳遞，但現時用法並不根據檢測出個別癌友獨特的腫瘤生物特徵，而是一本通書同樣用於所有同類肉瘤上，僅屬於「精準第一步」(參早前文章「精準癌症治療有多精準」)。

化療數個月後，效果不佳，肺部的腫瘤長大了。我們再接再厲，轉用上述第二種標靶藥，同時進行癌症全面基因體分析以求開闊再下一綫治療的可能性。但是我們暫無轉藥需要了！因為她病情受控良久，小兒子都三歲了。原來，基因檢測顯示她的腫瘤帶有FGFR1基因擴增，這很可能是腫瘤的驅動突變，亦剛好是現用標靶藥的靶點之一，正中腫瘤要害，是發揮療效的基礎。

假若我們一早進行基因檢測及使用這標靶藥，療效會否更佳，且免受化療副作用之苦？這便不得而知了。但在罕見癌症例如肉瘤，國際研究數據缺乏，致癌基因突變可能性繁多，治療指引無法全部涵蓋，提早作全面基因體分析確是一個選擇。

 

她明知它以後會長伴自己左右，索性給起了個暱稱叫Clarence—跟它原來的名字一樣，都是以英文字母C起頭的。

她十多年前因為工作關係從英國來到香港。雖然這麼多年來她都把香港當成老家，甚至把本來在英國獨居的母親都接過來了，但她有她的堅持，例如只講純正的英語—當然在小巴司機完全聽不懂而車子快要不停站時，廣東話可以衝口而出。

四年前，它進入了她的生命，真名Cancer。是卵巢癌，還是透明細胞類：少於百分之五的卵巢癌由這種細胞引起，因有抗藥性並預後不佳而惡名昭著，一般第四期的五年存活率十分渺茫。

她接受手術並化療後復發，擴散到肺、肝、骨及淋巴。再化療無效，而BRCA1/2單一基因檢測驗出並無變異，並不適合用已經通過認證的PARP抑制劑。就在這急轉直下的情況下她首次到我診所求醫，我自然喑揑一把汗。我們進行腫瘤全面基因體檢測，結果發現了ARID1A缺失及PIK3CA兩種基因變異。有研究顯示ARID1A缺失與微衛星不穩定性有關聯，而免疫治療在微衛星不穩定性高的腫瘤特別有效；至於PIK3CA亦有相對應的標靶藥。雖然帶有基因突變並不保證免疫或標靶治療一定有效，而且兩種藥物都未在卵巢癌通過認證，但在沒有更好的治療方案下，我們決定一試。

這正中Clarence要害，癌細胞節節敗退！病情不但明顯改善，且維持了很長時間；她剛邁進確診後的第五年，狀態甚佳，還有上班、參與朋友聚會及照顧母親。其間病情一度有變，我們再次進行全面基因體分析，發現可能與抗藥性有關、新增的基因變異，從而發現可轉用其他針對性的藥物。

除了說英語外，活著是她另一個堅持。她告訴我，活著，就有希望；那怕癌症不斷變異突破藥物的抑制，只要能檢測出來，便有望使用新的藥物。這想法大概是過份簡單，但她堅毅的精神總是啟發醫者患者都繼續努力。

這對從國內來港就診的神「州」俠侶讓我印象很深。先生理了平實的短髮，鼻樑上架著眼鏡，文質彬彬的，總是保持著禮貌的微笑。太太單名「彥」字，隱約散發著現代女性的堅靱，在先生面前卻又特別溫柔。先生把她喚做「彥兒」，兩口子從老家遷到天津再到海南，然後來到香港。

她的病來得很急。四十多歲，身體一向健康，也沒有吸煙習慣。數個月前，以為感冒未清，誰知檢查後發現的竟是晚期非小細胞肺癌，轉移到肺部、骨骼及身體各處淋巴。她在國內接受兩線共六次的化療療程，可是對病情絲毫起不了作用。我第一次在診症室看她的時候，見她面部稍為浮腫，雖然她不以為意，只嘀咕著讓她長相不美了，但我卻心知不妙。電腦素描果然證實她縱隔的腫瘤擠壓著胸腔靜脈，有生命危險。

在眾多種癌症當中，非小細胞肺癌算是可以使用不同標靶藥物作個人化治療的表表者。超過五成的非小細胞肺癌個案是由獨特的癌基因突變引起的，可以使用特定相對應的標靶藥物，針對性地抑制腫瘤。可想而知，確診時抽取腫瘤樣本進行基因檢測，對制定最理想的治療方案是十分重要的。事實上，醫生例行地為所有非小細胞肺癌患者檢測腫瘤的EGFR、ALK 及 ROS1 基因有否變異，從而決定是否適合使用相關已認可的標靶藥物，正是大勢所趨。可惜在我的病人，外地的報告顯示三者皆沒有變異。在化療及標靶治療都不管用的情況，又正值腔靜脈阻塞綜合症，我們連忙進行放射治療，然後對最新的免疫療法寄以厚望。

免疫療法在她亦無效，連肝臟都有多發轉移瘤了，擠壓膽管引致黃疸，並新增了肺積水。彥兒住進了醫院，先生背著她在我面前哭了。我安排了肝臟腫瘤的活檢，進行更全面基因體檢測。

就是這樣，發現了她的腫瘤帶有KIF5B-RET 融合基因。近年醫學研究發現，與 RET 有關的基因異常，佔所有非小細胞肺癌的百分之一，患者較常是年輕、亞洲人種、非吸煙的女性，而且它與EGFR、ALK 等其他主要致癌基因突變通常不會同時出現。由於 RET 基因異常屬於罕見，醫學界並不建議普遍地為所有非小細胞肺癌個案進行這個檢測，但是遇到上述特徵的個別病人，醫生便須提高警覺，多考慮這個可能性了。雖然現時臨床上並未有任何已認證的 RET 抑制劑，但一些其他的標靶藥物在藥理可發揮這個效用。她使用一種有抑制 RET 特性的標靶藥物短短三個星期後，腫瘤明顯進步，縮小幾近一半，黃疸和積水消退。

彥兒想家了！她找到合適的治療，病情好轉，俠侶可以回家了。