2020精準癌症治療大事回顧(上)

踏入新一年,又是回顧及展望的時候。我心目中的十大2020精準癌症治療事件是什麼呢?立刻來倒數吧!

10.《人人都能明白 精準癌症治療》新書出版

雖然這絕非什麼醫學界大事,但對這個網誌的作者—我卻甚有意義。網誌格式所限,未能將文章有條理地整理成由淺入深並易於搜尋;這本書正達到這個目的,而且加入其他實用的文章!讀者可以用下列連結了解詳情並網上訂購,或到各大書局查詢。收益撥捐癌症資訊網慈善基金。

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9. 免疫治療用於微衛星不穩定性高擴散性腸癌第一線治療

半世紀以來,剛確診的擴散性腸癌都是用化療來治,後來當然加上標靶。2017年免疫治療證實可用於帶有微衛星不穩定性這種基因特徵、而常規化療失效的擴散性腸癌,而到2020年則不用再先等化療:單用免疫治療比常規化療達到更好無惡化存活率,中位數多出8個月。這亦意味這項基因檢測需在確診時便進行,而非以後才驗。

8. CAR-T 細胞療法成為免疫治療研究新焦點

免疫治療其實涵蓋許多不同的療法,一般最常用的抗PD1/抗PDL1或抗CTLA4屬於免疫檢查哨抑制劑,是兩至三星期一次靜脈滴注的藥物,已被廣泛應用在不同癌症上。至於CAR-T 細胞療法亦是免疫療法的一種,提取病人身體的免疫系統T淋巴細胞、到實驗室培養及教導認出癌細胞特徵、再輸回病人體內,暫時只在特定復發性淋巴瘤及白血病中通過認證上市使用,但研究正如火如荼。香港中文大學及科學園亦於去年宣佈合作建設CAR-T實驗室,望於本年內啟用。

7. 腸胃道間質瘤的標靶治療

史上最早的其中一種標靶藥物Gleevec,當年稱為「神奇子彈」、上了時代雜誌封面,就是針對通常帶有KIT基因變異的腸胃道間質瘤的。相隔數十年,再有這種腫瘤的新標靶藥上市,分別是首種針對PDGFRA基因第18號外顯子變異、令Gleevec療效不顯著的Avapritinib,以及三種標靶藥物皆失效時使用的Ripretinib。

6. BRCA基因檢測及標靶藥物應用在不同癌症

很多朋友因為美國影星安祖蓮娜祖莉帶有BRCA1基因變異進行預防性乳房切除手術,而認識這個家族遺傳癌症基因。國際指引經過去年的陸續修訂,現建議除乳癌病友外,卵巢癌、胰臟癌及前列腺癌患者可進行這項檢測,不但可以多了解患者及家人的患癌風險,更可考慮使用相對應的標靶藥物

更精彩的前五位在後頭,請密切留意!

卵巢癌必驗:BRCA基因檢測全面指南(下)

上回談到跟所有卵巢癌患者有關的BRCA1/2基因,這次繼續向大家介紹這檢測的細節。

遺傳性還是腫瘤基因檢測?

正如前文所述,基因變異有兩大類,分別是由遺傳而得、影響全身包括正常及腫瘤細胞的「胚系突變」,以及只是後天發生在腫瘤細胞的「體細胞變異」。那麼卵巢癌患者應該進行哪種檢測呢?

國際指引建議:先做遺傳性的,若沒有發現,才再進一步做腫瘤的。這是因為遺傳性基因檢測技術較為敏感,相反腫瘤基因檢測有機會測不出5%的遺傳性變異。

另一方面,若遺傳性檢測發現BRCA1/2基因並沒有變異,這時再進行腫瘤基因檢測,有機會發現額外5%的BRCA1/2體細胞變異,從而適合使用標靶藥物。

當然是否進行遺傳基因檢測亦有其他考慮,需要跟主診醫生仔細商量,因為結果可以帶來對心理、家人,以及保險的影響。有些病友不願意知悉遺傳資料,但卻想要知道自己是否適合用標靶藥,有時便會選擇跳過遺傳部份、直接做腫瘤基因檢測了。

單驗BRCA1/2還是更廣譜的檢測?

較廣譜的檢測組合可以一次過驗出幾十個與卵巢癌有關的基因,其中當然包括BRCA1/2。國際指引建議卵巢癌友可以選擇這些廣譜的檢測組合,因為它跟單驗BRCA1/2的價格及普及性都相差不遠。現時在香港,無論單一基因還是檢測組合都有全費資助的,請向腫瘤科醫生查詢。

何時適合進行檢測?

建議所有卵巢癌患者在確診時就進行檢測。如果是康復者而以往確診時並未檢測,萬一復發才需檢測,否則並不一定需要。

檢測的流程是怎樣的?

醫生詳細解釋遺傳檢測的利弊,然後取唾液或血液樣本送往化驗室,用正常的細胞進行檢測,報告需時約兩三星期。至於腫瘤組織的基因檢測,醫生會提取以往手術或抽組織取得並存放在化驗室的腫瘤樣本,加驗基因。

報告結果有哪幾種可能性?

BRCA1/2沒有變異(即「野生型」),或有變異。基因變異分為五類:致病、可能致病、不明確、可能良性及良性。不明確的基因變異(variant of unknown significance)佔7%:由於基因突變千變萬化,有些變異較稀有而研究數據不足,未知是否跟引致癌症有關。科學研究繼續下去,這些不明確的變異在日後有機會被重新分類成其他。

若驗出BRCA1/2遺傳性變異,對自己有何重要性?

在特定情況適合使用PARP抑制劑,詳見上文。需要留意身體其他器官患癌風險,定期檢查,甚至考慮預防性手術。

若驗出BRCA1/2遺傳性變異,對家人有何重要性?

有百份之五十機會率把這基因遺傳下一代,建議子女成年後進行檢測;就算遺傳了致病基因變異,癌症的風險通常在成年後才明顯增加,所以檢測時機可押後至子女能自行決定的年紀。至於其他家人,包括直系親屬(父母、兄弟姊妹)及二度親等(叔伯、堂表等),都需考慮檢測。

若沒有進行遺傳性檢測、只驗腫瘤而發現變異,能否分別是遺傳性及後天發生?

雖然可以利用報告數據旁敲側擊,但非做遺傳性檢測不能確實。

本文說的都是卵巢癌患者的情況,若非卵巢癌患者,有否需要接受BRCA1/2檢測?

有特定癌症患者,如前列腺癌及胰臟癌,都建議接受BRCA1/2檢測。乳癌患者,若符合以下情況都應檢測:確診時50歲以下、患三陰性乳癌並確診時60歲以下、患兩次乳癌、有近親在50歲前患乳癌、有兩位近親患乳癌、前列腺或胰臟癌、有近親患卵巢癌、高危人種如阿什肯納茲猶太人。任何晚期癌友,若想尋求非常規的治療方案,都可進行全面基因體檢測,其中包括BRCA1/2。

有家人患以上的癌症但自己並沒有患癌,要檢測BRCA1/2嗎?

建議先請確診癌症的家人檢測,若有發現致癌突變,自己才進行檢測。患癌家人的基因資料有助解讀健康家人的檢測結果。

卵巢癌必驗:BRCA基因檢測全面指南(上)

國際醫學指引建議:所有患卵巢上皮癌的女士都需要進行BRCA基因檢測,不論癌症分期及家族病患史。卵巢上皮癌是最常見的卵巢癌細胞種類,一般簡稱為卵巢癌;其他不包括在內的有生殖細胞瘤及肉瘤。

什麼是BRCA基因?

BRCA1及BRCA2是細胞裡的兩個基因,分別指導BRCA1及BRCA2蛋白形成,而這兩種蛋白負責修復斷裂的DNA。(了解什麼是基因及DNA,請按這裡。)DNA有機會在自然複製時出錯又或受到其他損傷而斷裂;若未能及時修補妥當,會導致細胞死亡,所以BRCA1/2的功能十分重要!(更深入認識細胞DNA修復功能,見另文。)

普羅大眾(特定人種除外)帶有BRCA1/2基因變異的機會率分別是四百份一及八百份一,但在卵巢癌患者中有百份之十五,其中三份二是遺傳而得的「胚系突變」—患者全身所有細胞都帶有這種變異,亦有五成機會遺傳給下一代;其他少數則是後天出現的「體細胞變異」—身體中只有腫瘤細胞帶有這種變異,亦不會遺傳給下一代。(癌症是遺傳而得的嗎?按此了解。)

卵巢癌患者進行BRCA基因檢測有以下三方面的意義。

一、遺傳患癌風險評估

先天帶有BRCA1變異的人士,例如美國影星安祖蓮娜祖莉,患卵巢癌的風險約二至四成,乳癌的風險更高達八成。BRCA2的攜帶者,有一至兩成的卵巢癌及近五成的乳癌風險。(至於其他癌症的風險也較一般人高,有機會再談。)卵巢癌友進行基因檢測,可以了解自己甚至家人罹患各種癌症的風險。

如果患者並不年輕,又或完全沒有家族病患史,那麼是否代表這個病不是由於遺傳性基因突變所引起,而不需進行基因檢測呢?答案在不同的癌症也有不同。在帶有BRCA1/2變異的卵巢癌而言,約四分一在60歲以上才確診,並不一定年輕發病,而且未必有其他家人患癌,所以國際指引才會建議所有卵巢癌的病人都進行檢測。

二、預測前景

雖然研究仍在進行中,但一般認為帶有BRCA1/2變異的卵巢癌患者存活期較長,大概因為鉑類化療及其他藥物對這些患者更有效。鉑類化療消滅癌細胞的原理是透過破壞DNA,而帶有BRCA變異的癌細胞正有這方面的缺陷,所以對鉑類化療更敏感。

三、制定治療方案

標靶藥物PARP抑制劑在帶有BRCA基因變異的細胞最能發揮療效,而進行檢測則幫助我們決定是否合適接受這種治療。跟鉑類化療情況相似,PARP抑制劑防止PARP酵素正常修復DNA斷裂,針對BRCA變異細胞中這方面的缺陷。

現時帶有BRCA1/2基因變異的第三、四期卵巢癌患者可以在三種情況使用PARP抑制劑:一、第一線鉑類化療有效後的維持性治療;二、復發後再用鉑類化療有效後的維持性治療;三、第二、三線化療失效時作治療

至於實際檢測的細節,如應該驗遺傳性的還是後天發生的突變、檢測的時機等,下回再談。

抓住腫瘤的「痛腳」

對付腫瘤要嚴陣以待,但有時候它卻有「痛腳」可抓!說的是在本身帶有「同源重組修復缺陷」的癌細胞,利用PARP抑制劑就可以正中要害!

細胞的DNA修復是生存的必要條件

基因是掌控細胞功能和運作的密碼程式,其成份DNA的結構為雙鏈互相纏繞成為螺旋狀。因為一些環境因素或細胞複製時自然出錯,常常引起DNA單鏈或雙鏈損壞斷裂,而單鏈的破裂如果沒有及時修補,又會進一步形成雙鏈破裂。無論在正常或癌細胞中,DNA破裂在細胞內越積越多,會嚴重影響細胞運作,最終導致凋亡。

正常情況下的DNA修復方法

幸好生命真的很奇妙,正常細胞裏有多種不同的DNA修復方法,可以互相補足!

單股DNA其中一種修復方法是鹼基切除修復(Base excision repair, BER),顧名思義就是把錯誤或異常的鹼基(DNA單位)清除;而PARP蛋白在這種機制中扮演重要角色。至於其他單股DNA的修復方法還包括核苷酸切除修復 (Nucleotide excision repair, NER) 及錯配修復 (Mismatch repair, MMR)等,後者又和微衛星不穩定性有關,有機會再談。

至於雙股DNA修復方法,包括同源重組(Homologous recombination, HR)及非同源性末端結合(Non-homologous end joining, NHEJ)。雖然這條DNA的兩條鏈都斷了,但原來人體細胞內的染色體成雙成對,仍有另外一條完全相同的DNA藏在另一條染色體上,可以借來作模板,重製一樣的DNA段,把斷裂再接合起來— 這就是同源重組修復。至於非同源性末端結合,就是眼不見為淨,乾脆把破裂的兩邊拉在一起接駁上便算了。這樣固然方便,但鹼基序列必定出錯,單靠它是不行的。

腫瘤的「痛腳」在哪?

有些癌細胞帶有特定的基因變異,包括著名的BRCA1或BRCA2變異,令它同源重組修復不能正常運作,稱為「同源重組修復缺陷」(homologous recombination deficiency, HRD)。帶有這缺陷的癌細胞不會立刻凋亡,因為它仍可以靠賴其他基因修復方法。情況有如一張三腳櫈:一隻腳是雙股DNA修復中最重要的同源重組修復,另一隻腳是單股DNA修復中很重要的鹼基切除修復,還有一隻是其他修復。就算同源重組的那隻腳斷掉,其餘兩隻腳還能勉強支撐這張櫈。

在帶有同源重組修復缺陷的癌細胞身上,使用PARP抑制劑阻止鹼基切除修復,就令它單股DNA斷裂修復不了、雙股DNA斷裂也修復不了,即是第一隻腳本來斷掉,第二隻腳也砍掉,櫈子再也無法支撐 。

臨床應用

大約四至五成的卵巢癌帶有同源重組修復缺陷這種特徵,使用合適的檢測確認後,可以使用PARP抑制劑治療。要留意的是:有部分本來帶有這種特徵的卵巢癌患者,接受鉑類化療後,隨著抗藥性的產生,出現BRCA第二次突變或功能回復,這時用PARP抑制劑並無補於事;所以我們需要使用最新的樣本、而非提取最初診斷時未經化療的樣本進行檢測。