卵巢癌必驗:BRCA基因檢測全面指南(下)

上回談到跟所有卵巢癌患者有關的BRCA1/2基因,這次繼續向大家介紹這檢測的細節。

遺傳性還是腫瘤基因檢測?

正如前文所述,基因變異有兩大類,分別是由遺傳而得、影響全身包括正常及腫瘤細胞的「胚系突變」,以及只是後天發生在腫瘤細胞的「體細胞變異」。那麼卵巢癌患者應該進行哪種檢測呢?

國際指引建議:先做遺傳性的,若沒有發現,才再進一步做腫瘤的。這是因為遺傳性基因檢測技術較為敏感,相反腫瘤基因檢測有機會測不出5%的遺傳性變異。

另一方面,若遺傳性檢測發現BRCA1/2基因並沒有變異,這時再進行腫瘤基因檢測,有機會發現額外5%的BRCA1/2體細胞變異,從而適合使用標靶藥物。

當然是否進行遺傳基因檢測亦有其他考慮,需要跟主診醫生仔細商量,因為結果可以帶來對心理、家人,以及保險的影響。有些病友不願意知悉遺傳資料,但卻想要知道自己是否適合用標靶藥,有時便會選擇跳過遺傳部份、直接做腫瘤基因檢測了。

單驗BRCA1/2還是更廣譜的檢測?

較廣譜的檢測組合可以一次過驗出幾十個與卵巢癌有關的基因,其中當然包括BRCA1/2。國際指引建議卵巢癌友可以選擇這些廣譜的檢測組合,因為它跟單驗BRCA1/2的價格及普及性都相差不遠。現時在香港,無論單一基因還是檢測組合都有全費資助的,請向腫瘤科醫生查詢。

何時適合進行檢測?

建議所有卵巢癌患者在確診時就進行檢測。如果是康復者而以往確診時並未檢測,萬一復發才需檢測,否則並不一定需要。

檢測的流程是怎樣的?

醫生詳細解釋遺傳檢測的利弊,然後取唾液或血液樣本送往化驗室,用正常的細胞進行檢測,報告需時約兩三星期。至於腫瘤組織的基因檢測,醫生會提取以往手術或抽組織取得並存放在化驗室的腫瘤樣本,加驗基因。

報告結果有哪幾種可能性?

BRCA1/2沒有變異(即「野生型」),或有變異。基因變異分為五類:致病、可能致病、不明確、可能良性及良性。不明確的基因變異(variant of unknown significance)佔7%:由於基因突變千變萬化,有些變異較稀有而研究數據不足,未知是否跟引致癌症有關。科學研究繼續下去,這些不明確的變異在日後有機會被重新分類成其他。

若驗出BRCA1/2遺傳性變異,對自己有何重要性?

在特定情況適合使用PARP抑制劑,詳見上文。需要留意身體其他器官患癌風險,定期檢查,甚至考慮預防性手術。

若驗出BRCA1/2遺傳性變異,對家人有何重要性?

有百份之五十機會率把這基因遺傳下一代,建議子女成年後進行檢測;就算遺傳了致病基因變異,癌症的風險通常在成年後才明顯增加,所以檢測時機可押後至子女能自行決定的年紀。至於其他家人,包括直系親屬(父母、兄弟姊妹)及二度親等(叔伯、堂表等),都需考慮檢測。

若沒有進行遺傳性檢測、只驗腫瘤而發現變異,能否分別是遺傳性及後天發生?

雖然可以利用報告數據旁敲側擊,但非做遺傳性檢測不能確實。

本文說的都是卵巢癌患者的情況,若非卵巢癌患者,有否需要接受BRCA1/2檢測?

有特定癌症患者,如前列腺癌及胰臟癌,都建議接受BRCA1/2檢測。乳癌患者,若符合以下情況都應檢測:確診時50歲以下、患三陰性乳癌並確診時60歲以下、患兩次乳癌、有近親在50歲前患乳癌、有兩位近親患乳癌、前列腺或胰臟癌、有近親患卵巢癌、高危人種如阿什肯納茲猶太人。任何晚期癌友,若想尋求非常規的治療方案,都可進行全面基因體檢測,其中包括BRCA1/2。

有家人患以上的癌症但自己並沒有患癌,要檢測BRCA1/2嗎?

建議先請確診癌症的家人檢測,若有發現致癌突變,自己才進行檢測。患癌家人的基因資料有助解讀健康家人的檢測結果。

卵巢癌必驗:BRCA基因檢測全面指南(上)

國際醫學指引建議:所有患卵巢上皮癌的女士都需要進行BRCA基因檢測,不論癌症分期及家族病患史。卵巢上皮癌是最常見的卵巢癌細胞種類,一般簡稱為卵巢癌;其他不包括在內的有生殖細胞瘤及肉瘤。

什麼是BRCA基因?

BRCA1及BRCA2是細胞裡的兩個基因,分別指導BRCA1及BRCA2蛋白形成,而這兩種蛋白負責修復斷裂的DNA。(了解什麼是基因及DNA,請按這裡。)DNA有機會在自然複製時出錯又或受到其他損傷而斷裂;若未能及時修補妥當,會導致細胞死亡,所以BRCA1/2的功能十分重要!(更深入認識細胞DNA修復功能,見另文。)

普羅大眾(特定人種除外)帶有BRCA1/2基因變異的機會率分別是四百份一及八百份一,但在卵巢癌患者中有百份之十五,其中三份二是遺傳而得的「胚系突變」—患者全身所有細胞都帶有這種變異,亦有五成機會遺傳給下一代;其他少數則是後天出現的「體細胞變異」—身體中只有腫瘤細胞帶有這種變異,亦不會遺傳給下一代。(癌症是遺傳而得的嗎?按此了解。)

卵巢癌患者進行BRCA基因檢測有以下三方面的意義。

一、遺傳患癌風險評估

先天帶有BRCA1變異的人士,例如美國影星安祖蓮娜祖莉,患卵巢癌的風險約二至四成,乳癌的風險更高達八成。BRCA2的攜帶者,有一至兩成的卵巢癌及近五成的乳癌風險。(至於其他癌症的風險也較一般人高,有機會再談。)卵巢癌友進行基因檢測,可以了解自己甚至家人罹患各種癌症的風險。

如果患者並不年輕,又或完全沒有家族病患史,那麼是否代表這個病不是由於遺傳性基因突變所引起,而不需進行基因檢測呢?答案在不同的癌症也有不同。在帶有BRCA1/2變異的卵巢癌而言,約四分一在60歲以上才確診,並不一定年輕發病,而且未必有其他家人患癌,所以國際指引才會建議所有卵巢癌的病人都進行檢測。

二、預測前景

雖然研究仍在進行中,但一般認為帶有BRCA1/2變異的卵巢癌患者存活期較長,大概因為鉑類化療及其他藥物對這些患者更有效。鉑類化療消滅癌細胞的原理是透過破壞DNA,而帶有BRCA變異的癌細胞正有這方面的缺陷,所以對鉑類化療更敏感。

三、制定治療方案

標靶藥物PARP抑制劑在帶有BRCA基因變異的細胞最能發揮療效,而進行檢測則幫助我們決定是否合適接受這種治療。跟鉑類化療情況相似,PARP抑制劑防止PARP酵素正常修復DNA斷裂,針對BRCA變異細胞中這方面的缺陷。

現時帶有BRCA1/2基因變異的第三、四期卵巢癌患者可以在三種情況使用PARP抑制劑:一、第一線鉑類化療有效後的維持性治療;二、復發後再用鉑類化療有效後的維持性治療;三、第二、三線化療失效時作治療

至於實際檢測的細節,如應該驗遺傳性的還是後天發生的突變、檢測的時機等,下回再談。

癌症是否遺傳而得?

很多朋友都會關心這個問題— 癌症實在太普遍,家族裏有一兩位患癌的家人不足為奇。健康的家人會擔心自己的風險,而已經確診的患者又會憂慮子女的將來。那麼癌症是不是遺傳而得,又如何能檢測呢?

癌症的成因

我們每個人身上幾十萬億個、約二百種細胞,都帶有父母遺傳而來的基因,掌管細胞以致器官各項功能及運作。某些基因一旦發生變異,而且逃過正常的修復系統累積起來,導致細胞不受控制地生長,便成為癌症。基因變異有兩大類:分別是先天性的「遺傳細胞變異」及後天性的「體細胞變異」。所有癌症之中,只有少於一成是因為先天性的遺傳細胞變異引起,其他大部份都不是遺傳而來。

遺傳細胞變異

或稱胚系突變(germline mutation),致癌突變在遺傳細胞(即父母的精子或卵子)的基因中已經發生。由於人體的所有細胞都由父母的遺傳細胞長出,所以全身細胞都帶有這種突變,而它亦有機會在血緣家族裡一代代流傳下去。

雖然先天性攜帶致癌突變,並不一定發展成癌症,但一生中風險較高。倘若真的發生,我們把這些叫做「遺傳性癌症」,但指的並非腫瘤本身直接從父母而來,而是父母遺傳基因引起的意思。

體細胞變異

這是指人體個別細胞的基因出現變異(somatic mutation),可以由於接觸致癌物、輻射,更多時候因為細胞複製時不幸出錯。這個不正常細胞,繁殖出的細胞全都帶有同一基因變異,漸漸形成一個腫塊。身體其他細胞不受影響,亦不會遺傳給下一代。

誰要做癌症基因檢測

醫學上有明確指引那些健康的人仕適合進行「癌症基因測試」(cancer genetic testing),例如家族裡多位近親—尤其年輕的—患癌;在這情況接受測試的樣本是身體內一般的細胞,例如唾液或血液裡的白血球,檢驗目標是遺傳細胞變異。至於已經確診的癌友亦可透過此檢測驗出腫瘤是否遺傳而得。

家族裏面有多人患癌,不一定代表有遺傳性基因變異,因為家人可能接觸或帶有相同的高風險因素,例如吸煙及體重過高。

至於沒有任何家族病患史的健康人仕接受基因測試,以偵測超早期癌症或預測一生中患癌的風險,這種做法暫時未經證實準確可行。只是不少生物科技公司已經推廣這種服務,我們必須小心衡量。

癌友亦可利用腫瘤組織另外進行「癌症基因體檢測」(cancer genomic testing), 了解自己腫瘤帶有的體細胞變異,從而決定相應的治療方案。

當精準變成失準

abstract accuracy accurate aim

她帶著一個疑問來看我:「為什麼精準都不見效?」

她四十多歲,家在外地。患晚期卵巢癌,手術後用了一線化療失效,感到氣餒,也就決定不聽從當地醫生的建議進行另一線化療。 透過自行資料搜集得知,PARP抑制劑在帶有BRCA基因變異的腫瘤有效,便逕自拿著手術時取出的腫瘤樣本往化驗室要求做全面基因體檢測(在香港,這檢測需經醫生解釋及轉介,在外地卻不一定)。

報告顯示,腫瘤帶有BRCA2基因的V2109I 這種變異,並建議使用PARP抑制劑。這下子她精神一振,立刻託旅美的友人把藥運過去,按報告的建議但未諮詢醫生意見下開始服用。可惜事與願違,她越服越累,越不對勁,終於前往驗血發現貧血(很可能是藥物副作用),而癌指數亦繼續上升(即病情向壞)。她突然對當地的醫療失去信心,跑到香港來碰碰運氣。到底問題出在那裡?

原來基因變異千變萬化,就如BRCA1基因現時已有報告過的變異有七千多種,BRCA2則有九千多種,還未算以後可能繼續發現新的。有些變異是「致病變異」,即是嚴重影響基因以及有關蛋白的功能,是癌症元凶。有些則是「良性變異」,不會影響基因功能,與癌症發病無關,純屬個人與個人間無關痛癢的差異,如黑髮與金髮。在肯定的「致病」與「良性」中間,亦按現有研究數據分為「可能致病」、「不明確」、及「可能良性」幾類。

根據不斷更新的國際資料庫,這位病友的BRCA2 V2109I變異屬於「可能良性」而非「致病性」,很大機會不影響BRCA基因有關修復細胞裡破損DNA的正常功能。PARP抑制劑發揮療效,有賴癌細胞本身存在這種缺陷,故在這位病友無效也不足為奇。事實上,PARP抑制劑通過國際認證用於帶有BRCA基因突變的卵巢癌,是特定指「致病」而非任何變異。至於為何基因檢測報告中建議PARP抑制劑,正反映生物科技公司質素參差。有的不會分辨基因是否致病性,只是斷章取義地作用藥建議。病友若不是內行人、不留意細節、又不諮詢醫生,很容易被誤導呢!