大腸癌分左右

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大腸承接小腸尾段,從右下腹的盲腸及闌尾開始、經過右下到右上腹的升結腸、從右跨到左上腹的橫結腸、左上到左下腹的降結腸,然後到達乙狀結腸及直腸。雖然不像人體其他器官有一對,例如眼睛、耳朵、肺部、腎臟等,但原來大腸都有左右之分。右邊的部份是右腸,橫結腸近右邊的三份之二亦屬於右腸,而左邊的自然是左腸。左右兩邊從胚胎的不同部份發展出來,亦分別由不同的血管供應養份。若不幸患上腸癌,左右兩邊都有分別呢!

特性左右大不同

生右邊大腸癌的病友較常是年紀較大及女仕,腫瘤亦較常帶有BRAF, PIK3CA或KRAS基因變異並微衛星不穩定性高這種基因體特徵。左邊腸癌的患者通常較年輕,而腫瘤的KRAS及NRAS基因多沒有變異,卻帶有EGFR及HER2基因擴增。

若診斷時已擴散到其他器官,左邊腫瘤的預後(即預計的治療效果及存活期等)會較佳。但較早第一至三期的情況,則左右沒有預後上的分別。

標靶藥的選擇

大腸癌的標靶藥,適用於轉移性的情況,分兩大類:表皮生長因子受體抑制劑及血管新生抑制劑。本來標靶藥的選擇,是根據KRAS, NRAS及BRAF基因有無變異:所有都無變異便兩類標靶藥皆可用,一旦有變異就令表皮生長因子受體抑制劑變得無效,只能用血管新生抑制劑。後來研究發現,右邊的大腸癌,就算不帶有任何變異,前者效果都不佳,不建議使用,而後者則一樣有效。

2019收藏版:各種常見癌症必驗基因

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腫瘤基因及有關檢測林林總總,其中有些是所有確診某種癌症病友基本必須驗的(資源有限或不願治療除外),可以根據檢測結果選擇證實有效、通過藥管局批准的藥物,且都在國際性腫瘤治療指引上有詳細列明。另外一些檢測則屬於可選擇的,提供進一步資料,有助常規治療以外的考慮。這裡列出各種常見癌症現時基本必須的基因及有關檢測(不包括更廣譜可供選擇的檢測),讓大家一目了然。

非小細胞肺癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:EGFR, ALK, ROS1, BRAF基因變異、PDL1蛋白表達

小細胞肺癌

  • 任何期數:非必要

腸癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:KRAS, NRAS, BRAF基因變異、微衛星不穩定性(microsatellite instability MSI)或錯配修復功能(mismatch repair MMR)

乳癌

  • 第一至三期:荷爾蒙受體ER及PR蛋白表達、HER2蛋白表達或/及基因擴增
  • 第四期:同上,加上BRCA基因變異

胃癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:HER2蛋白表達或/及基因擴增、PDL1蛋白表達

卵巢癌

  • 第一至二期:非必要
  • 第三至四期:BRCA基因變異

前列腺癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:BRCA基因變異

肝癌

  • 任何期數:非必要

腎癌

  • 任何期數:非必要

胰臟癌

  • 任何期數:非必要

子宮頸癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:PDL1蛋白表達

黑色素瘤

  • 第一至二期:非必要
  • 第三期:BRAF基因變異
  • 第四期:同上,加上KIT基因變異及PDL1蛋白表達

腦癌

  • 膠質瘤:IDH基因變異
  • 寡樹突膠質瘤:同上,加上染色體1p及19q共同缺失
  • 高級別膠質瘤:IDH基因變異、MGMT基因促進子甲基化

任何原發器官的晚期癌症

  • 微衛星不穩定性或錯配修復功能
  • NTRK基因融合變異

附註

  1. 大部份情況下,須抽取或利用過往的腫瘤組織進行檢測
  2. 基因變異種類繁多,須檢測出具體的變異而非有無變異
  3. 不同檢測方法有不同準確度
  4. 以上清單是現時最新資料,會隨科研進步改變
  5. 細節請參閱這網誌其他文章

祝願癌友2019年身心靈平安,凡事順利!

癌友要check trek

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上星期美國藥管局正式認可了larotrectinib這種新藥用於帶有NTRK融合基因突變的癌症,很多癌友聞風即向我諮詢是否適合自己。

此藥是Trk(讀音Trek,就如科幻電影《星空奇遇記》Star Trek中的Trek)A,B及C三種蛋白的抑制劑。這些蛋白分別源自NTRK(讀音N-trek)1,2及3基因,正常功能是接收生長信息以控制細胞的生長。當NTRK基因發生融合突變,即部份NTRK與其他基因的部份錯誤地連結在一起,便會導致製造出過份活躍的Trk蛋白,並引起不受控制生長的癌細胞。

Larotrectinib的成功認證有幾方面的重要性。第一,它是世界上第一種證實有效的Trk抑制劑。NTRK融合突變在約30年前首次被發現,後來研究証實它是致癌的驅動基因而絕非無關痛癢,所以科學家致力發展它的抑制劑以抗癌,現終現曙光。在一臨床研究中,larotrectinib用於常規治療失效的癌友,腫瘤縮小的反應率達八成,療效持久且副作用輕微。第二,它能用於不同癌症。NTRK融合突變較常出現在腦癌、腸癌、肺癌、甲狀腺癌、肉瘤及某種乳癌等,而在上述研究中,不同癌症的患者都有所獲益。第三,這是美國藥管局有史以來第二次按腫瘤基因特徵而非器官分類去批准藥物認證。傳統上,藥物監管機構每次審批必定指定某種藥物只能用於某器官的癌症,例如肺癌;同一藥物用於原發其他身體部位的癌症,如腸癌,須重新通過審批。去年五月,美國藥管局首次通過免疫抗PD1治療用在微衛星不穩定性高這種基因特徵的腫瘤,不論原發部位。這次同樣情況,新藥可用於任何原發部位反正是帶有NTRK融合基因的腫瘤。這種認證趨勢,說明腫瘤的基因或生物特性在應用治療上越來越重要。

另一方面,NTRK融合基因突變甚為罕見,只有約百份之一的癌症帶有。加上費用高昂(有消息指一年藥費達40萬美元),並非多人能夠受惠。再者,臨床經驗仍屬初步,例如此藥在不同癌症的有效程度、它在什麼病情使用最佳、多種可能出現的NTRK融合突變是否預測相同療效、長遠的副作用等等,都未有定案。

癌友還是與醫生商討自己的情況,是否適合進行NTRK檢測及新藥是否適切。

 

2018諾貝爾獎—癌症標靶治療篇(下)

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上回(2018諾貝爾獎—癌症標靶治療篇(上))談到,獲本屆諾貝爾化學獎的「噬菌體展示」技術,原來於抗體類癌症標靶藥物的發展舉足輕重,而且它比傳統製造抗體的技術有莫大進步呢!

正常的免疫系統十分奇妙,接觸外來或異常的物質(如細菌)後,能製造出相對應、帶特異性(如一把鎖匙配一個匙孔)的抗體。抗體本來的作用在跟異常細胞結合,以資識別,提示免疫系統將它消滅;癌症精準治療運用抗體的特異性,以針對癌細胞生長信息傳遞蛋白的抗體與其結合,阻截有關信息傳遞,令癌細胞凋亡。

現時抗體類癌症藥物已被廣泛應用,如腸癌的貝伐單抗、西妥昔單抗,乳癌的曲妥珠單抗、帕妥珠單抗,甚至適用於肺癌、腎癌、肝癌等多種癌症的免疫治療派姆單抗、雷武單抗等。「單抗」就是單株抗體,即生產自同一種細胞、只針對同一特定癌細胞靶點有效的抗體。

其實傳統製造抗體的技術在七O年代亦是重大突破並獲頒諾貝爾獎。把癌細胞的特定蛋白注射到鼠隻,使牠自然產生相應的抗體,再把生產這種抗體的脾臟細胞提取出體外,與不死的骨髓瘤細胞結合,使脾臟細胞不死,並把這些細胞「工人」複製,成為不斷製造特定的抗體的「工廠」。

「人」並非完美,這種方法製造出來的抗體,未必每個批次與預計完全一致。而且這些抗體始終來自鼠類細胞,用到人類身上,人體會視之為外物並產生「抗鼠抗體」以消滅它,影響它的療效。這樣看來,新一代技術把抗體中負責識別癌標誌物的部份(「結合位」),以基因工程嵌合在人類抗體的共通基本結構上,便解決以上問題了!一來基因工程可以像機器般倒模製作,而且本質是人類抗體,用在人類並不會引起「抗-抗體」的問題。

 

精準癌症治療難以負擔?

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提到精準癌症治療,通常包括腫瘤檢測以了解其特性,再用相應之標靶或免疫治療藥物。乍看之下,不少病友都會擔心能否負擔費用:先別說治療藥物本身,就是檢測都可能花費數千至數萬港元,何況標靶及免疫藥物每次療程以萬元計並通常需長期使用,動輒成為無底深潭!

醫藥費高昂是複雜而實際的問題,醫者病者都無奈面對。在這種限制下,精準癌症治療該有何角色?其實正正因為治療所費不菲,更應運用腫瘤檢測去選擇相應治療,提升性價比,而非盲試新藥,費錢失事。進一步來說,我們應從癌症、病者及資源三方面綜合考慮,「精準地」運用「精準治療」。

癌症因素

有些癌症已廣經證實有一定機會由特定基因突變引起,而使用標靶或免疫藥物比傳統化療效果明顯較佳並已通過認證,例如非小細胞肺癌、乳癌、腸癌及黑色素瘤等;建議患此類腫瘤的病友要盡量進行基因及有關檢測並按提示用藥,是值得的。至於檢驗應該涵蓋多少基因,是基本最大可能的一個、幾個還是全面幾百個,有下列其他考慮因素。

相反,有些腫瘤通常並不帶有現時醫藥可針對的靶點、藥物療效與檢測出的腫瘤標記無關、又或傳統治療效果不錯,那麼常規地進行腫瘤特性檢測的意義相對較小;這些腫瘤包括肝癌、子宮頸癌、前列腺癌等。

病者因素

病者的身體狀況及意願都是制定醫療方案時需留意的重要因素。尤其當一般治療失效而考慮進行全面基因體分析,希望發掘腫瘤特性從而開闊治療可能性,這時要想深一層:即使檢測有新發現,病者身體是否能承受相應的治療,而他是否願意有機會接受在自己腫瘤種類未經認證、非常規的藥物(有可能無效或出現預期外的副作用)?

資源因素

病者能否負擔檢測並隨之有機會使用藥物的費用?例如花費於全面檢測腫瘤後,卻無剩餘資源用藥,倒不如一早採用傳統治療。

綜合這幾方面,精準癌症治療在不同的病友有不同程度的應用;醫生會給予最適切的建議,令精準治療更可以負擔。至於藥費,當藥物專利期過去後,「仿製藥」及「生物相似藥」都可令更多資源不足的病友受惠,另文再談。

 

「腫瘤突變負荷」及「微衛星不穩定性」

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讀者癌友既然沒有被題目中的生詞嚇怕,願意繼續讀下去,我必盡力說個明白。首先,請你接受挑戰,將兩詞清楚大聲說一次:「腫-瘤-突-變-負-荷」及「微-衛-星-不-穩-定-性」,然後再試在兩秒內把它們讀完。

一言概之

兩者都是腫瘤的特性,描述腫瘤的基因體不正常的程度,有關預測免疫治療的療效。

定義與檢測方法

腫瘤突變負荷(Tumor mutation burden TMB)是每一百萬個鹼基(構成DNA及基因的基本單位)中排序錯誤(如置換、插入、缺失)的總數。

微衛星(microsatellite)則是短而重覆的序列,例如以下序列中以粗體顯示: ACCCGTGTGGGAACACACACACACAGTGGCTTGGTGTGATGTA"。微衛星不穩定性高(microsatellite instability-high MSI-H)即基因體中出現很多這種多餘序列,成因是由於細胞的DNA錯配修復功能有缺陷,以致在DNA複製過程中的出錯得以保留;從而亦反映這腫瘤很容易發生基因突變而不能被修復。

兩者概念上有關,但指基因體異常的不同方面。大約七成MSI-H的腫瘤的TMB亦高,這比率在不同種類腫瘤有分別。

兩者都可用腫瘤組織樣本進行檢測。用血液檢測技術未成熟,暫不建議。

預測免疫治療的療效

癌症是基因突變累積而成引起的,個別腫瘤帶有較多變異,有些較少。越多變異,看起來越不正常,身體裡正常免疫系統細胞認出癌細胞、然後發揮天然效用將它消滅的機會越大。免疫治療PD1或PDL1抑制劑的原理,正是加強免疫細胞識別並攻擊癌細胞的能力。所以腫瘤的基因體越不正常,一般免疫治療的效果越好。

任何MSI-H的晚期癌症,無論原發器官,在傳統化療失效的情況下,皆適合使用抗PD1免疫治療;研究証實,即使在這些沒有其他更好治療方案的腫瘤,有效縮小腫瘤直徑三成或以上的機會接近四成,而在這些獲益的患者中,更有近八成的療效維持六個月以上。

至於TMB,雖有初步硏究顯示越高代表抗PD1甚至抗CTLA4免疫治療效果越好,但不同化驗室的技術參差,而且醫學上對TMB何謂高仍未有確實界定,所以現時只可作為輔助性質。

一點兒進步都是進步

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有次我獲邀在一醫學研討會中擔任講員。該會數百位參與的同僚中絕大多是外科醫生,我活像腫瘤科推廣大使,向他們概述晚期腸癌各種藥物的大型研究結果。

「用這種新藥的病人存活期中位數(最短到最長順序排列之中間數)比沒有用的長一個多月……」我興高采烈地說著,也沒留意台下有點不以為然。演講後提問環節,有位外科教授發言:「一個多月的進步似乎並不明顯,這些新藥價格並不便宜,是否值得?」我一愣,平時在腫瘤科大會,腫瘤科醫生們都習慣為著一點一滴的進步感到鼓舞;對付這個難治之症,研發更有效的藥物可不容易哩!此刻外科同事的問題卻又一針見血。

是的,雖然每一步都很小,但一丁點兒的進步都是進步,可以累積、積小成多。八O年代,晚期腸癌是不治之症,存活期中位數是大概四至六個月。後來發明了單藥化療,病人一般可活到十二個月。九O年代,雙藥化療把這數字提升到十五到二十個月。二OOO年後,雙藥化療加標靶進一步延長存活期中位數到二十五個月多。

更重要的是,留意這些數字是中位數,有一半病友比這個統計上的數字活得長久,甚至長久得多;就算同是晚期腸癌,都有不一樣的生物特性,對藥物的反應更是大不同。這就顯出精準治療的重要性了!確實,個人化選擇性地使用合適的藥物,例如在KRAS、NRAS、BRAF基因皆無變異而原發腫瘤位於左邊大腸的病友,使用雙藥化療加某種標靶藥物,存活期中位數達三十八個月多。

抗癌路上,除了努力,還需精明。用藥不管新舊,最重要是適得其所。