精準治療獲選為臨床腫瘤學會年度新進展

美國臨床腫瘤科學會 (American Society of Clinical Oncology, ASCO) 是國際性的大型專業組織,所出版的學術文章及指引在行內的認受性極高。每年這個學會都會回顧過去一年有關腫瘤研究的成果,並選出一個最重要的範疇,命名為「年度臨床新進展」(Clinical Advance of the Year) ;至今已經第十六屆了。2019年的獲選範疇是罕見癌症的治療,而去年的則是癌症的外科手術治療,至於2021年度新進展終於在本月揭盅:是腸胃道癌症的精準治療。

腸胃道癌症精準治療多年無突破

精準癌症治療的要義在於精準的基因及份子檢測、以及精準的用藥—尤其標靶及免疫治療。非小細胞肺癌一向是精準治療的發揮用武之地,越來越多靶點被研發,除了傳統的 EGFR、ALK及ROS1基因變異外,現時常規的靶點還包括BRAF、RET及MET等,標靶及免疫藥物亦不斷推陳出新。乳癌研究也不甘示弱:針對廣為人知的HER2,有更多的標靶治療選擇,而在三陰性乳癌亦有新藥物上市。腸胃道癌症 (包括食道、胃、小腸及大腸) 多年來則較為遜色,自從十五年前發現在大腸癌KRAS可以預測抗EGFR類標靶藥的療效、十年前知道HER2陽性的胃癌適合使用相對應的標靶藥、以及近年通過認證在帶有「微衛星不穩定性高」這種特徵的腸胃道癌症中適用的免疫治療外,並無其他突破。

去年多項腸胃道癌症研究成果令人鼓舞

這年腸胃道癌症研究終於吐氣揚眉,榮膺「年度新進展」,主要是因為一些令人鼓舞的新研究成果,包括一種嶄新針對HER2的「抗體藥物複合體」藥物,用於HER2陽性、常規治療失效的大腸癌及胃癌,顯示接近五成的部份緩解率(腫瘤直徑總和縮小三成或以上),而無惡化存活期亦比較常規治療延長一倍 (美國藥管局已最新於一月中通過此藥在胃癌的認證);而在剛確診帶有微衛星不穩定性這種基因特徵的擴散性腸癌,單用免疫治療比常規化療達到更好無惡化存活率,中位數多出8個月。

英雄所見略同,我上月已在本頁https://cancerprecision.info/2021/01/04/2020精準癌症治療大事回顧(上)/https://cancerprecision.info/2021/01/18/2020精準癌症治療大事回顧(下)/ 提及以上幾項重大研究成果。精準治療越來越普及地應用在不同癌症中,希望能為更多病友帶來更有效的治療及更好的生活質素!

2020精準癌症治療大事回顧(下)

上回倒數了第十至六位,現在繼續看看第五至第一位吧!

5. HER2陽性癌症有望使用新型標靶藥物

最典型帶有HER2陽性這種特徵自然是乳癌,而在2020年裡,Margetuximab及Tucatinib這兩種HER2標靶藥通過認證,令HER2治療又添兩種選擇。

原來HER2陽性並非限於乳癌,其他如腸胃道癌症都有機會帶有。更令人振奮的是,一種嶄新並已在乳癌通過認證、針對HER2的「抗體藥物複合體」藥物,用於HER2陽性、常規治療失效的大腸癌及胃癌,研究數據於去年中發佈,顯示接近五成的部份緩解率(腫瘤直徑總和縮小三成或以上),而無惡化存活期亦比較常規治療延長一倍。現時這種用法正獲美國藥管局進行優先審批。

4. 擴散性非小細胞肺癌第一線標靶治療更多選擇

以往提到這種肺癌的標靶治療,大多指EGFR基因突變中所用的標靶藥,少數是針對ALK或ROS1基因變異的。去年間,針對較罕有的RET基因變異標靶藥Pralsetinib及Selpercatinib,以及有關MET變異的Capmatinib相繼通過認證,所以確診時可考慮把常見及不常見的基因一併檢驗,避免輪流驗浪費時間。

3. 更多生物相似藥登陸香港

標靶藥物費用高昂,在專利期過後發展及生產的生物相似藥是舒緩經濟負擔的方法之一!這些藥物同樣通過臨床實證,在外國已獲批使用多年,而在去年有幾種終於在本地正式上市,如抗HER2標靶藥及B細胞淋巴瘤的標靶藥,希望能惠及更多癌友。

2. 血液癌症基因檢測通過認證

我常常強調的其中一項精準癌症治療要義,就是精準治療始於精準檢測。以往醫生用以判斷各種標靶藥是否合用,主要利用抽組織或手術而得的腫瘤細胞進行癌症基因體檢測。至於血液癌症基因檢測(又稱為液態活檢)在正常血液內找出浮游癌細胞如大海撈針,敏感度一般較低,以往除特定情況外並不建議以此為用藥根據。但技術日漸成熟,2020年中,美國藥管局首次接納以血液廣譜癌症基因體檢測指導用藥,意味着多種癌症患者尤其取樣困難或不足時,不一定需要抽組織才可進行檢測。當然,若血液檢測陰性,還是可以加驗腫瘤組織作實。

1.精準癌症治療在疫情下更顯重要

新冠病毒在2020年全球肆虐,大事回顧第一名恐怕非它莫屬!疫情對於癌症患者的各方面都影響極大,包括親身覆診的次數不免減少,又或被視頻會診取代,這令精準癌症治療—提升療效、避免不必要的副作用—的重要性更明顯了!

而在通過藥管局認證的新標靶藥中,有不少能減少癌友到醫院的次數及逗留時間。口服藥物包括上文提及的Avapritinib, Repretinib, Tucatinib, Selpercatinib, Capmatinib 等;一些本來只有靜脈滴注的標靶藥,例如針對骨髓瘤細胞上CD38的Daratumumab 以及針對乳癌細胞上HER2的Pertuzumab及Trastuzumab,都在去年通過新的皮下注射配方,治療時間由數小時大大減到數分鐘。另外,本來三星期一次的免疫藥物Pembrolizumab,現時可考慮改變劑量六星期才注射一次。

2020確是不容易的一年,但科學卻未停下腳步。新的一年,我們大家一起努力吧!

2020精準癌症治療大事回顧(上)

踏入新一年,又是回顧及展望的時候。我心目中的十大2020精準癌症治療事件是什麼呢?立刻來倒數吧!

10.《人人都能明白 精準癌症治療》新書出版

雖然這絕非什麼醫學界大事,但對這個網誌的作者—我卻甚有意義。網誌格式所限,未能將文章有條理地整理成由淺入深並易於搜尋;這本書正達到這個目的,而且加入其他實用的文章!讀者可以用下列連結了解詳情並網上訂購,或到各大書局查詢。收益撥捐癌症資訊網慈善基金。

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9. 免疫治療用於微衛星不穩定性高擴散性腸癌第一線治療

半世紀以來,剛確診的擴散性腸癌都是用化療來治,後來當然加上標靶。2017年免疫治療證實可用於帶有微衛星不穩定性這種基因特徵、而常規化療失效的擴散性腸癌,而到2020年則不用再先等化療:單用免疫治療比常規化療達到更好無惡化存活率,中位數多出8個月。這亦意味這項基因檢測需在確診時便進行,而非以後才驗。

8. CAR-T 細胞療法成為免疫治療研究新焦點

免疫治療其實涵蓋許多不同的療法,一般最常用的抗PD1/抗PDL1或抗CTLA4屬於免疫檢查哨抑制劑,是兩至三星期一次靜脈滴注的藥物,已被廣泛應用在不同癌症上。至於CAR-T 細胞療法亦是免疫療法的一種,提取病人身體的免疫系統T淋巴細胞、到實驗室培養及教導認出癌細胞特徵、再輸回病人體內,暫時只在特定復發性淋巴瘤及白血病中通過認證上市使用,但研究正如火如荼。香港中文大學及科學園亦於去年宣佈合作建設CAR-T實驗室,望於本年內啟用。

7. 腸胃道間質瘤的標靶治療

史上最早的其中一種標靶藥物Gleevec,當年稱為「神奇子彈」、上了時代雜誌封面,就是針對通常帶有KIT基因變異的腸胃道間質瘤的。相隔數十年,再有這種腫瘤的新標靶藥上市,分別是首種針對PDGFRA基因第18號外顯子變異、令Gleevec療效不顯著的Avapritinib,以及三種標靶藥物皆失效時使用的Ripretinib。

6. BRCA基因檢測及標靶藥物應用在不同癌症

很多朋友因為美國影星安祖蓮娜祖莉帶有BRCA1基因變異進行預防性乳房切除手術,而認識這個家族遺傳癌症基因。國際指引經過去年的陸續修訂,現建議除乳癌病友外,卵巢癌、胰臟癌及前列腺癌患者可進行這項檢測,不但可以多了解患者及家人的患癌風險,更可考慮使用相對應的標靶藥物

更精彩的前五位在後頭,請密切留意!

哪些癌友需要術後化療—精準決定(腸癌篇)

在腸癌而言,第一至三期通常可以用手術完全切除,而第二及三期需要考慮進行術後化療,以減低復發率。

常規的考慮

在較高風險復發的第二期腸癌,例如低分化或未分化的腫瘤(即癌細胞不會像正常腸細胞一般形成腺狀的形態)、微細淋巴管、血管或神經線侵犯、發病時有腸塞或穿腸情況、少於十二顆淋巴核被切除、以及切口邊緣被腫瘤細胞侵犯等,便會建議術後化療。但同時,如果腫瘤帶有微衛星不穩定性高/錯配修復功能缺陷( MSI/MMR)這種特徵,代表較好的預後及化療療效較低,那麼就算帶有上述高危因素,都不用化療。

至於第三期腸癌,即有任何淋巴受癌影響,便有一定風險復發!這情況不論MSI/MMR特徵如何,都需要接受化療。

基因及其他新檢測有助決定化療是否必要?

在特定的乳癌患者中,多基因表達譜可以幫助術後化療的決定,在腸癌又如何呢?雖然腸癌也有類似的檢測,而且都能準確地預測無復發存活期,但一般國際指引認為,這些檢測帶來的額外好處並不多,還是建議按上述的病理常規考慮作決定。

至於另外一種新檢測— 「免疫分數」( immunoscore),透過觀察腫瘤組織淋巴細胞數量及分佈,把第二及三期腸癌分為免疫分數高或低。高分數代表淋巴細胞高度滲透腫瘤,而淋巴細胞是正常免疫系統中負責消滅異常細胞的,這樣復發機會較低。在第二期腸癌,如果免疫分數高,就算帶有高風險因素,也不一定需要化療。至於在第三期腸癌,免疫分數高的患者,接受三個月跟六個月的化療效果相若,可以考慮縮短療程。不過這種檢測仍待更多數據支持,而國際指引亦未將它納入為必須。

哪些癌友需要術後化療—精準決定(前篇)

患上非擴散性(通常指一至三期)的癌症,不幸中之大幸是有望完全治癒,所謂「斷尾」。只是做了手術切除腫瘤後,在一些較高風險復發的情況,仍需配合術後化療,減低復發率。事實上,剛動完手術的癌友最常有的疑問,就是自己是否需要繼續接受其他治療!

完全切除仍會復發?

雖然外科醫生把肉眼能見的腫瘤切除,但可能仍有一些游離的個別癌細胞潛藏體內;這些癌細胞並非聚集生成一個腫塊,所以摸也摸不著、照也照不到。病理報告顯示被切除的原發腫瘤越大、受影響的局部淋巴結越多—即癌症分期越高,又或腫瘤帶有其他「較惡」的特徵,手術後仍有潛藏癌細胞的機會越大。這些癌細胞若干年後在身體某個器官落地生根,生出腫瘤來,便是復發。

術後治療減低復發率

在手術後數星期的黃金時間內開始進行化療,藥物運行身體各處,希望把潛藏的癌細胞殲滅淨盡,將癌病徹底根治。這做法又稱為「輔助治療」,證實在肺、腸、乳癌等能減低復發率。

當然,完成輔助化療也不保證百份百不再復發,況且有些癌友就算不做這個,本來就不會復發,做了其實就是白做;而化療本身有機會引致副作用,所以選擇合適的患者十分重要。

如何決定是否需要進行術後治療

一般來說,復發風險越高,術後治療便越需要,也越值得。正如上述,復發風險跟腫瘤分期及其他特徵有關,傳統上我們都是根據病理報告的這些細節而作決定。但就算屬同一分期,每個腫瘤的生物特性都不一樣。精準治療透過個別腫瘤的基因檢測,進一步考慮常規病理報告以外的腫瘤資料,期望更精確地預測復發風險,從而更適切地引導臨床決定。現時,這已被應用到乳癌上,而在腸癌的研究也如火如荼,下回一起來看看吧!

大腸癌分左右

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大腸承接小腸尾段,從右下腹的盲腸及闌尾開始、經過右下到右上腹的升結腸、從右跨到左上腹的橫結腸、左上到左下腹的降結腸,然後到達乙狀結腸及直腸。雖然不像人體其他器官有一對,例如眼睛、耳朵、肺部、腎臟等,但原來大腸都有左右之分。右邊的部份是右腸,橫結腸近右邊的三份之二亦屬於右腸,而左邊的自然是左腸。左右兩邊從胚胎的不同部份發展出來,亦分別由不同的血管供應養份。若不幸患上腸癌,左右兩邊都有分別呢!

特性左右大不同

生右邊大腸癌的病友較常是年紀較大及女仕,腫瘤亦較常帶有BRAF, PIK3CA或KRAS基因變異並微衛星不穩定性高這種基因體特徵。左邊腸癌的患者通常較年輕,而腫瘤的KRAS及NRAS基因多沒有變異,卻帶有EGFR及HER2基因擴增。

若診斷時已擴散到其他器官,左邊腫瘤的預後(即預計的治療效果及存活期等)會較佳。但較早第一至三期的情況,則左右沒有預後上的分別。

標靶藥的選擇

大腸癌的標靶藥,適用於轉移性的情況,分兩大類:表皮生長因子受體抑制劑及血管新生抑制劑。本來標靶藥的選擇,是根據KRAS, NRAS及BRAF基因有無變異:所有都無變異便兩類標靶藥皆可用,一旦有變異就令表皮生長因子受體抑制劑變得無效,只能用血管新生抑制劑。後來研究發現,右邊的大腸癌,就算不帶有任何變異,前者效果都不佳,不建議使用,而後者則一樣有效。

2019收藏版:各種常見癌症必驗基因

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腫瘤基因及有關檢測林林總總,其中有些是所有確診某種癌症病友基本必須驗的(資源有限或不願治療除外),可以根據檢測結果選擇證實有效、通過藥管局批准的藥物,且都在國際性腫瘤治療指引上有詳細列明。另外一些檢測則屬於可選擇的,提供進一步資料,有助常規治療以外的考慮。這裡列出各種常見癌症現時基本必須的基因及有關檢測(不包括更廣譜可供選擇的檢測),讓大家一目了然。

非小細胞肺癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:EGFR, ALK, ROS1, BRAF基因變異、PDL1蛋白表達

小細胞肺癌

  • 任何期數:非必要

腸癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:KRAS, NRAS, BRAF基因變異、微衛星不穩定性(microsatellite instability MSI)或錯配修復功能(mismatch repair MMR)

乳癌

  • 第一至三期:荷爾蒙受體ER及PR蛋白表達、HER2蛋白表達或/及基因擴增
  • 第四期:同上,加上BRCA基因變異

胃癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:HER2蛋白表達或/及基因擴增、PDL1蛋白表達

卵巢癌

  • 第一至二期:非必要
  • 第三至四期:BRCA基因變異

前列腺癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:BRCA基因變異

肝癌

  • 任何期數:非必要

腎癌

  • 任何期數:非必要

胰臟癌

  • 任何期數:非必要

子宮頸癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:PDL1蛋白表達

黑色素瘤

  • 第一至二期:非必要
  • 第三期:BRAF基因變異
  • 第四期:同上,加上KIT基因變異及PDL1蛋白表達

腦癌

  • 膠質瘤:IDH基因變異
  • 寡樹突膠質瘤:同上,加上染色體1p及19q共同缺失
  • 高級別膠質瘤:IDH基因變異、MGMT基因促進子甲基化

任何原發器官的晚期癌症

  • 微衛星不穩定性或錯配修復功能
  • NTRK基因融合變異

附註

  1. 大部份情況下,須抽取或利用過往的腫瘤組織進行檢測
  2. 基因變異種類繁多,須檢測出具體的變異而非有無變異
  3. 不同檢測方法有不同準確度
  4. 以上清單是現時最新資料,會隨科研進步改變
  5. 細節請參閱這網誌其他文章

祝願癌友2019年身心靈平安,凡事順利!

癌友要check trek

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上星期美國藥管局正式認可了larotrectinib這種新藥用於帶有NTRK融合基因突變的癌症,很多癌友聞風即向我諮詢是否適合自己。

此藥是Trk(讀音Trek,就如科幻電影《星空奇遇記》Star Trek中的Trek)A,B及C三種蛋白的抑制劑。這些蛋白分別源自NTRK(讀音N-trek)1,2及3基因,正常功能是接收生長信息以控制細胞的生長。當NTRK基因發生融合突變,即部份NTRK與其他基因的部份錯誤地連結在一起,便會導致製造出過份活躍的Trk蛋白,並引起不受控制生長的癌細胞。

Larotrectinib的成功認證有幾方面的重要性。第一,它是世界上第一種證實有效的Trk抑制劑。NTRK融合突變在約30年前首次被發現,後來研究証實它是致癌的驅動基因而絕非無關痛癢,所以科學家致力發展它的抑制劑以抗癌,現終現曙光。在一臨床研究中,larotrectinib用於常規治療失效的癌友,腫瘤縮小的反應率達八成,療效持久且副作用輕微。第二,它能用於不同癌症。NTRK融合突變較常出現在腦癌、腸癌、肺癌、甲狀腺癌、肉瘤及某種乳癌等,而在上述研究中,不同癌症的患者都有所獲益。第三,這是美國藥管局有史以來第二次按腫瘤基因特徵而非器官分類去批准藥物認證。傳統上,藥物監管機構每次審批必定指定某種藥物只能用於某器官的癌症,例如肺癌;同一藥物用於原發其他身體部位的癌症,如腸癌,須重新通過審批。去年五月,美國藥管局首次通過免疫抗PD1治療用在微衛星不穩定性高這種基因特徵的腫瘤,不論原發部位。這次同樣情況,新藥可用於任何原發部位反正是帶有NTRK融合基因的腫瘤。這種認證趨勢,說明腫瘤的基因或生物特性在應用治療上越來越重要。

另一方面,NTRK融合基因突變甚為罕見,只有約百份之一的癌症帶有。加上費用高昂(有消息指一年藥費達40萬美元),並非多人能夠受惠。再者,臨床經驗仍屬初步,例如此藥在不同癌症的有效程度、它在什麼病情使用最佳、多種可能出現的NTRK融合突變是否預測相同療效、長遠的副作用等等,都未有定案。

癌友還是與醫生商討自己的情況,是否適合進行NTRK檢測及新藥是否適切。

 

2018諾貝爾獎—癌症標靶治療篇(下)

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上回(2018諾貝爾獎—癌症標靶治療篇(上))談到,獲本屆諾貝爾化學獎的「噬菌體展示」技術,原來於抗體類癌症標靶藥物的發展舉足輕重,而且它比傳統製造抗體的技術有莫大進步呢!

正常的免疫系統十分奇妙,接觸外來或異常的物質(如細菌)後,能製造出相對應、帶特異性(如一把鎖匙配一個匙孔)的抗體。抗體本來的作用在跟異常細胞結合,以資識別,提示免疫系統將它消滅;癌症精準治療運用抗體的特異性,以針對癌細胞生長信息傳遞蛋白的抗體與其結合,阻截有關信息傳遞,令癌細胞凋亡。

現時抗體類癌症藥物已被廣泛應用,如腸癌的貝伐單抗、西妥昔單抗,乳癌的曲妥珠單抗、帕妥珠單抗,甚至適用於肺癌、腎癌、肝癌等多種癌症的免疫治療派姆單抗、雷武單抗等。「單抗」就是單株抗體,即生產自同一種細胞、只針對同一特定癌細胞靶點有效的抗體。

其實傳統製造抗體的技術在七O年代亦是重大突破並獲頒諾貝爾獎。把癌細胞的特定蛋白注射到鼠隻,使牠自然產生相應的抗體,再把生產這種抗體的脾臟細胞提取出體外,與不死的骨髓瘤細胞結合,使脾臟細胞不死,並把這些細胞「工人」複製,成為不斷製造特定的抗體的「工廠」。

「人」並非完美,這種方法製造出來的抗體,未必每個批次與預計完全一致。而且這些抗體始終來自鼠類細胞,用到人類身上,人體會視之為外物並產生「抗鼠抗體」以消滅它,影響它的療效。這樣看來,新一代技術把抗體中負責識別癌標誌物的部份(「結合位」),以基因工程嵌合在人類抗體的共通基本結構上,便解決以上問題了!一來基因工程可以像機器般倒模製作,而且本質是人類抗體,用在人類並不會引起「抗-抗體」的問題。

 

精準癌症治療難以負擔?

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提到精準癌症治療,通常包括腫瘤檢測以了解其特性,再用相應之標靶或免疫治療藥物。乍看之下,不少病友都會擔心能否負擔費用:先別說治療藥物本身,就是檢測都可能花費數千至數萬港元,何況標靶及免疫藥物每次療程以萬元計並通常需長期使用,動輒成為無底深潭!

醫藥費高昂是複雜而實際的問題,醫者病者都無奈面對。在這種限制下,精準癌症治療該有何角色?其實正正因為治療所費不菲,更應運用腫瘤檢測去選擇相應治療,提升性價比,而非盲試新藥,費錢失事。進一步來說,我們應從癌症、病者及資源三方面綜合考慮,「精準地」運用「精準治療」。

癌症因素

有些癌症已廣經證實有一定機會由特定基因突變引起,而使用標靶或免疫藥物比傳統化療效果明顯較佳並已通過認證,例如非小細胞肺癌、乳癌、腸癌及黑色素瘤等;建議患此類腫瘤的病友要盡量進行基因及有關檢測並按提示用藥,是值得的。至於檢驗應該涵蓋多少基因,是基本最大可能的一個、幾個還是全面幾百個,有下列其他考慮因素。

相反,有些腫瘤通常並不帶有現時醫藥可針對的靶點、藥物療效與檢測出的腫瘤標記無關、又或傳統治療效果不錯,那麼常規地進行腫瘤特性檢測的意義相對較小;這些腫瘤包括肝癌、子宮頸癌、前列腺癌等。

病者因素

病者的身體狀況及意願都是制定醫療方案時需留意的重要因素。尤其當一般治療失效而考慮進行全面基因體分析,希望發掘腫瘤特性從而開闊治療可能性,這時要想深一層:即使檢測有新發現,病者身體是否能承受相應的治療,而他是否願意有機會接受在自己腫瘤種類未經認證、非常規的藥物(有可能無效或出現預期外的副作用)?

資源因素

病者能否負擔檢測並隨之有機會使用藥物的費用?例如花費於全面檢測腫瘤後,卻無剩餘資源用藥,倒不如一早採用傳統治療。

綜合這幾方面,精準癌症治療在不同的病友有不同程度的應用;醫生會給予最適切的建議,令精準治療更可以負擔。至於藥費,當藥物專利期過去後,「仿製藥」及「生物相似藥」都可令更多資源不足的病友受惠,另文再談。