2018精準癌症治療大事回顧

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才踏進2019年,很快又過農曆新年了,讓我們來回顧2018年國際和本地有關精準癌症治療的大事吧!

1. 首種不限原發器官癌症標靶藥通過認證

去年11月,美國藥管局通過Trk抑制劑Larotrectinib在所有帶有NTRK基因融合突變的晚期癌症而不論其原發器官。這種認證趨勢,說明腫瘤的基因或生物特性在應用治療上越來越重要,所以我選這為大事回顧第一位。要重溫一下嗎?

https://cancerprecision.info/2018/12/06/癌友要check-trek/

2. 非小細胞肺癌多種新一代標靶藥推出

非小細胞肺癌簡直是所有癌症中最能應用精準治療的一種,因為它很多時候由不同的基因驅動突變引起。去年,不少新一代肺癌標靶藥通過了美國藥管局認證,如第三代EGFR標靶藥Osimertinib作第一綫治療,或第三代ALK標靶藥Lorlatinib作後續治療等。

3. 標靶藥證實於帶遺傳基因變異的癌症有效

一般癌症由患者個人身體的細胞發生基因變異引起,不從遺傳而來亦不會遺傳下去,而標靶藥是針對這些非遺傳性的變異,所以幫助用藥的檢測通常用腫瘤組織進行。兩種PARP抑制劑Olaparib和Talazoparib在去年通過認證在帶遺傳性BRCA基因突變的晚期乳癌使用,令用血液正常細胞進行的遺傳基因檢測扮演更重要的角色。

4. 著名標靶藥組合又添新用處

BRAF抑制劑Dabrafenib及MEK抑制劑Trametinib的組合本來已用於帶有BRAF V600基因變異的晚期黑色素瘤及肺癌,去年新增用處,亦可用作第三期黑色素瘤手術後輔助治療以減低復發,及擴散性甲狀腺癌的治療,惟腫瘤須帶該特定的基因變異。

5. 血科標靶藥物也有不少新進展

傳統上血科癌症用化療醫治,較少標靶及免疫藥物可用,但去年算是豐收一年。例如針對CD30標靶藥Brentuximab現可應用於CD30陽性的退行性大細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤及何傑金氏淋巴瘤。復發的急性白血病方面,帶有FLT3基因突變的可用其抑制劑Gilteritinib,而有合適的IDH1變異可用其抑制劑Ivosidenib。

6. 免疫治療繼續大行其道

美國藥管局在去年批准了免疫治療在更多不同腫瘤和病情中使用,例如晚期小細胞肺癌及子宮頸癌。免疫治療一些癌症患者身上療效顯著且效果持續,但並非所有患者能獲益;用腫瘤特徵去預測療效的研究在去年繼續進行,除了較多數據的微衛星不穩定性及PDL1免疫組化,新的標記包括腫瘤突變及腫瘤滲透淋巴等。

7. 精準癌症治療研究發表部份初步結果

目前國際上有兩個專門以基因突變而非原發器官種類為用藥依據的硏究(TAPUR和MATCH),去年發表了部份初步結果,有得有失,我認為總之基因突變只是腫瘤特徵的其中一方面,治療仍需參考原發器官及病情等其他因素。

8. 人工智能逐漸應用在精準癌症治療

人工智能幫助分析基因突變數據及作出用藥建議,但正如上述,有經驗綜合各方面考慮而決定的醫生仍是不可或缺的。

9. 生物科技公司如雨後春筍

這類公司在本港及國內外不但越來越多,而且有些更直接向消費者提供檢測而毋須醫生轉介。病友應向醫生查詢,選擇合適的檢測及有認證的公司,並由醫生解釋結果對臨床的意義。

10. 本地非政府藥物資助計劃展開

癌症資訊網眾籌基金於去年成立,亦有藥廠提供「封頂」優惠,即用某些標靶藥達一定時期以後藥費全免,這些都望能減輕癌友負擔。

2019收藏版:各種常見癌症必驗基因

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腫瘤基因及有關檢測林林總總,其中有些是所有確診某種癌症病友基本必須驗的(資源有限或不願治療除外),可以根據檢測結果選擇證實有效、通過藥管局批准的藥物,且都在國際性腫瘤治療指引上有詳細列明。另外一些檢測則屬於可選擇的,提供進一步資料,有助常規治療以外的考慮。這裡列出各種常見癌症現時基本必須的基因及有關檢測(不包括更廣譜可供選擇的檢測),讓大家一目了然。

非小細胞肺癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:EGFR, ALK, ROS1, BRAF基因變異、PDL1蛋白表達

小細胞肺癌

  • 任何期數:非必要

腸癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:KRAS, NRAS, BRAF基因變異、微衛星不穩定性(microsatellite instability MSI)或錯配修復功能(mismatch repair MMR)

乳癌

  • 第一至三期:荷爾蒙受體ER及PR蛋白表達、HER2蛋白表達或/及基因擴增
  • 第四期:同上,加上BRCA基因變異

胃癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:HER2蛋白表達或/及基因擴增、PDL1蛋白表達

卵巢癌

  • 第一至二期:非必要
  • 第三至四期:BRCA基因變異

前列腺癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:BRCA基因變異

肝癌

  • 任何期數:非必要

腎癌

  • 任何期數:非必要

胰臟癌

  • 任何期數:非必要

子宮頸癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:PDL1蛋白表達

黑色素瘤

  • 第一至二期:非必要
  • 第三期:BRAF基因變異
  • 第四期:同上,加上KIT基因變異及PDL1蛋白表達

腦癌

  • 膠質瘤:IDH基因變異
  • 寡樹突膠質瘤:同上,加上染色體1p及19q共同缺失
  • 高級別膠質瘤:IDH基因變異、MGMT基因促進子甲基化

任何原發器官的晚期癌症

  • 微衛星不穩定性或錯配修復功能
  • NTRK基因融合變異

附註

  1. 大部份情況下,須抽取或利用過往的腫瘤組織進行檢測
  2. 基因變異種類繁多,須檢測出具體的變異而非有無變異
  3. 不同檢測方法有不同準確度
  4. 以上清單是現時最新資料,會隨科研進步改變
  5. 細節請參閱這網誌其他文章

祝願癌友2019年身心靈平安,凡事順利!

癌友要check trek

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上星期美國藥管局正式認可了larotrectinib這種新藥用於帶有NTRK融合基因突變的癌症,很多癌友聞風即向我諮詢是否適合自己。

此藥是Trk(讀音Trek,就如科幻電影《星空奇遇記》Star Trek中的Trek)A,B及C三種蛋白的抑制劑。這些蛋白分別源自NTRK(讀音N-trek)1,2及3基因,正常功能是接收生長信息以控制細胞的生長。當NTRK基因發生融合突變,即部份NTRK與其他基因的部份錯誤地連結在一起,便會導致製造出過份活躍的Trk蛋白,並引起不受控制生長的癌細胞。

Larotrectinib的成功認證有幾方面的重要性。第一,它是世界上第一種證實有效的Trk抑制劑。NTRK融合突變在約30年前首次被發現,後來研究証實它是致癌的驅動基因而絕非無關痛癢,所以科學家致力發展它的抑制劑以抗癌,現終現曙光。在一臨床研究中,larotrectinib用於常規治療失效的癌友,腫瘤縮小的反應率達八成,療效持久且副作用輕微。第二,它能用於不同癌症。NTRK融合突變較常出現在腦癌、腸癌、肺癌、甲狀腺癌、肉瘤及某種乳癌等,而在上述研究中,不同癌症的患者都有所獲益。第三,這是美國藥管局有史以來第二次按腫瘤基因特徵而非器官分類去批准藥物認證。傳統上,藥物監管機構每次審批必定指定某種藥物只能用於某器官的癌症,例如肺癌;同一藥物用於原發其他身體部位的癌症,如腸癌,須重新通過審批。去年五月,美國藥管局首次通過免疫抗PD1治療用在微衛星不穩定性高這種基因特徵的腫瘤,不論原發部位。這次同樣情況,新藥可用於任何原發部位反正是帶有NTRK融合基因的腫瘤。這種認證趨勢,說明腫瘤的基因或生物特性在應用治療上越來越重要。

另一方面,NTRK融合基因突變甚為罕見,只有約百份之一的癌症帶有。加上費用高昂(有消息指一年藥費達40萬美元),並非多人能夠受惠。再者,臨床經驗仍屬初步,例如此藥在不同癌症的有效程度、它在什麼病情使用最佳、多種可能出現的NTRK融合突變是否預測相同療效、長遠的副作用等等,都未有定案。

癌友還是與醫生商討自己的情況,是否適合進行NTRK檢測及新藥是否適切。

 

2018諾貝爾獎—癌症標靶治療篇(下)

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上回(2018諾貝爾獎—癌症標靶治療篇(上))談到,獲本屆諾貝爾化學獎的「噬菌體展示」技術,原來於抗體類癌症標靶藥物的發展舉足輕重,而且它比傳統製造抗體的技術有莫大進步呢!

正常的免疫系統十分奇妙,接觸外來或異常的物質(如細菌)後,能製造出相對應、帶特異性(如一把鎖匙配一個匙孔)的抗體。抗體本來的作用在跟異常細胞結合,以資識別,提示免疫系統將它消滅;癌症精準治療運用抗體的特異性,以針對癌細胞生長信息傳遞蛋白的抗體與其結合,阻截有關信息傳遞,令癌細胞凋亡。

現時抗體類癌症藥物已被廣泛應用,如腸癌的貝伐單抗、西妥昔單抗,乳癌的曲妥珠單抗、帕妥珠單抗,甚至適用於肺癌、腎癌、肝癌等多種癌症的免疫治療派姆單抗、雷武單抗等。「單抗」就是單株抗體,即生產自同一種細胞、只針對同一特定癌細胞靶點有效的抗體。

其實傳統製造抗體的技術在七O年代亦是重大突破並獲頒諾貝爾獎。把癌細胞的特定蛋白注射到鼠隻,使牠自然產生相應的抗體,再把生產這種抗體的脾臟細胞提取出體外,與不死的骨髓瘤細胞結合,使脾臟細胞不死,並把這些細胞「工人」複製,成為不斷製造特定的抗體的「工廠」。

「人」並非完美,這種方法製造出來的抗體,未必每個批次與預計完全一致。而且這些抗體始終來自鼠類細胞,用到人類身上,人體會視之為外物並產生「抗鼠抗體」以消滅它,影響它的療效。這樣看來,新一代技術把抗體中負責識別癌標誌物的部份(「結合位」),以基因工程嵌合在人類抗體的共通基本結構上,便解決以上問題了!一來基因工程可以像機器般倒模製作,而且本質是人類抗體,用在人類並不會引起「抗-抗體」的問題。

 

精準癌症治療難以負擔?

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提到精準癌症治療,通常包括腫瘤檢測以了解其特性,再用相應之標靶或免疫治療藥物。乍看之下,不少病友都會擔心能否負擔費用:先別說治療藥物本身,就是檢測都可能花費數千至數萬港元,何況標靶及免疫藥物每次療程以萬元計並通常需長期使用,動輒成為無底深潭!

醫藥費高昂是複雜而實際的問題,醫者病者都無奈面對。在這種限制下,精準癌症治療該有何角色?其實正正因為治療所費不菲,更應運用腫瘤檢測去選擇相應治療,提升性價比,而非盲試新藥,費錢失事。進一步來說,我們應從癌症、病者及資源三方面綜合考慮,「精準地」運用「精準治療」。

癌症因素

有些癌症已廣經證實有一定機會由特定基因突變引起,而使用標靶或免疫藥物比傳統化療效果明顯較佳並已通過認證,例如非小細胞肺癌、乳癌、腸癌及黑色素瘤等;建議患此類腫瘤的病友要盡量進行基因及有關檢測並按提示用藥,是值得的。至於檢驗應該涵蓋多少基因,是基本最大可能的一個、幾個還是全面幾百個,有下列其他考慮因素。

相反,有些腫瘤通常並不帶有現時醫藥可針對的靶點、藥物療效與檢測出的腫瘤標記無關、又或傳統治療效果不錯,那麼常規地進行腫瘤特性檢測的意義相對較小;這些腫瘤包括肝癌、子宮頸癌、前列腺癌等。

病者因素

病者的身體狀況及意願都是制定醫療方案時需留意的重要因素。尤其當一般治療失效而考慮進行全面基因體分析,希望發掘腫瘤特性從而開闊治療可能性,這時要想深一層:即使檢測有新發現,病者身體是否能承受相應的治療,而他是否願意有機會接受在自己腫瘤種類未經認證、非常規的藥物(有可能無效或出現預期外的副作用)?

資源因素

病者能否負擔檢測並隨之有機會使用藥物的費用?例如花費於全面檢測腫瘤後,卻無剩餘資源用藥,倒不如一早採用傳統治療。

綜合這幾方面,精準癌症治療在不同的病友有不同程度的應用;醫生會給予最適切的建議,令精準治療更可以負擔。至於藥費,當藥物專利期過去後,「仿製藥」及「生物相似藥」都可令更多資源不足的病友受惠,另文再談。

 

2018諾貝爾獎—癌症免疫治療篇

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今年諾貝爾生理學及醫學獎的研究,正是癌症免疫治療的基礎;這種療法在臨床上已越來越普及,為癌友帶來新希望,我們不可不知哩!

癌症藥物包括化療、荷爾蒙及標靶藥物等,都是直接對付癌細胞,把它清除或殺死,可惜並非很精準,總會影響一些正常細胞,引起副作用。正常細胞可以承受一定程度的破壞後再長回來,所以這些藥物仍能在安全情況下發揮療效;但越精準始終越理想吧!

免疫治療利用我們身體天然的免疫系統消滅癌細胞。原來身體構造十分精奇,可以分辨敵我,認出外來或不正常的細胞如病菌或癌細胞,然後通知T淋巴細胞把它消滅。T細胞透過表面各種蛋白接收讓自己活躍殺敵或相反的訊息,達致平衡,消滅異常細胞之餘又不會誤傷自身細胞。這可說是「精準」的滅癌方法呢!

諾貝爾獎科學家發現的分別是T細胞表面的CTLA4及PD1蛋白,負責接收從其他細胞包括癌細胞傳來的減弱訊息,使T細胞不再活躍攻擊癌細胞。從而,研究人員發展出CTLA4抑制劑及PD1抑制劑,不容減弱訊息干擾,保持T細胞的攻擊力,有望打退癌病。

美國前總統卡特患上晚期黑色素瘤,用PD1抑制劑後腦部及肝臟腫瘤完全消失,免疫治療效果可見一斑。大型研究亦証實免疫治療在許多難治之症如肺癌中的功效,而療效持久更是其特點。另一方面,並非所有病人適用及有效,實際應用上亦有副作用。精準地運用這「精準」的免疫療法,是非常重要的。

此外,就連諾貝爾化學獎也跟癌症精準治療大有關係,且讓我下回分解。

自助癌症治療的兩大迷思

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資訊發達,越來越多癌友透過各種媒體與平台獲取有關知識,以助考慮自己的治療方案;有病友甚至未與腫瘤科醫生商量下已自行決定,指定(或否定)某種藥物而要求醫生配合。本來病人對疾病加深了解是好事,病人主權亦應該尊重,但只怕是道聽途說,一知半解,影響判斷延誤病情。這種「自助式癌症治療」,其中常見的迷思有二:

迷思一:新藥才有希望

每逢有報導如「研究突破!新藥物有效消滅癌細胞」或「癌友福音!新療法成癌病救星」等,我都會收到很多患者滿懷希望的訊息,欲知是否適合自己。

西方醫學是實證科學,所有藥物須先在實驗室被初步證實有效,再通過第一、二期臨床研究—即較小型及早期的,主要目的在探討在真實病人身上的可行性及安全性,所述之療效並不能作準。然後在第三期臨床研究中,透過隨機抽樣分組跟現用的標準治療比較,得出更優勝的結果,再獲各地藥物管理局通過,醫生才能放心推薦使用。

若新藥物已通過第二、三期臨床研究,那倒有機會在不久將來為病友帶來真的希望。偏偏許多資訊平台連第一期臨床研究中甚至仍停留在實驗室、連臨床階段都未到的物質都報導一番,實在言之尚早;國際上過去十年,聲稱在實驗室環境有效抑制癌細胞的所有物質中,只有百份之五最後能通過所有臨床研究證實為安全有效的新藥物!

迷思二:同樣診斷同樣治療

至於為何有些病友會堅持要求用某種療法?除了是自行資料搜查後的結果,亦有病友告知:「我有朋友也是這個病,就是用這種方法治好的,我當然也要這個嘍。」

實際上,腫瘤科的情況複雜得多。就算同樣是肺腺癌,都可以帶有不同的基因突變、有不一樣的PDL1蛋白表達:前者有關選擇標靶藥物,後者有關免疫治療是否適合。就算果真是一模一樣的腫瘤生物特徵,病人的病情、身體狀況、對不同藥物的耐受程度、資源、意願……都大不同。醫生的責任就是好好評估病人各方面並充份溝通,建議個人化最適切的方案。病友實在不能盲從科技新發展或自己親友的經驗,放心信賴你的醫生,精準地治療吧!

「腫瘤突變負荷」及「微衛星不穩定性」

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讀者癌友既然沒有被題目中的生詞嚇怕,願意繼續讀下去,我必盡力說個明白。首先,請你接受挑戰,將兩詞清楚大聲說一次:「腫-瘤-突-變-負-荷」及「微-衛-星-不-穩-定-性」,然後再試在兩秒內把它們讀完。

一言概之

兩者都是腫瘤的特性,描述腫瘤的基因體不正常的程度,有關預測免疫治療的療效。

定義與檢測方法

腫瘤突變負荷(Tumor mutation burden TMB)是每一百萬個鹼基(構成DNA及基因的基本單位)中排序錯誤(如置換、插入、缺失)的總數。

微衛星(microsatellite)則是短而重覆的序列,例如以下序列中以粗體顯示: ACCCGTGTGGGAACACACACACACAGTGGCTTGGTGTGATGTA"。微衛星不穩定性高(microsatellite instability-high MSI-H)即基因體中出現很多這種多餘序列,成因是由於細胞的DNA錯配修復功能有缺陷,以致在DNA複製過程中的出錯得以保留;從而亦反映這腫瘤很容易發生基因突變而不能被修復。

兩者概念上有關,但指基因體異常的不同方面。大約七成MSI-H的腫瘤的TMB亦高,這比率在不同種類腫瘤有分別。

兩者都可用腫瘤組織樣本進行檢測。用血液檢測技術未成熟,暫不建議。

預測免疫治療的療效

癌症是基因突變累積而成引起的,個別腫瘤帶有較多變異,有些較少。越多變異,看起來越不正常,身體裡正常免疫系統細胞認出癌細胞、然後發揮天然效用將它消滅的機會越大。免疫治療PD1或PDL1抑制劑的原理,正是加強免疫細胞識別並攻擊癌細胞的能力。所以腫瘤的基因體越不正常,一般免疫治療的效果越好。

任何MSI-H的晚期癌症,無論原發器官,在傳統化療失效的情況下,皆適合使用抗PD1免疫治療;研究証實,即使在這些沒有其他更好治療方案的腫瘤,有效縮小腫瘤直徑三成或以上的機會接近四成,而在這些獲益的患者中,更有近八成的療效維持六個月以上。

至於TMB,雖有初步硏究顯示越高代表抗PD1甚至抗CTLA4免疫治療效果越好,但不同化驗室的技術參差,而且醫學上對TMB何謂高仍未有確實界定,所以現時只可作為輔助性質。

兩位肺癌病友的故事(下)

casual cheerful daylight friends

跟上一位病友一樣,她在新確診肺腺癌的過程遇上少許阻滯。

(上一位的故事連結)

https://cancerprecision.info/2018/07/31/兩位肺癌病友的故事上/

六十多歲的她是家庭主婦,覺得右邊大腿酸痛。骨科醫生安排影像檢查發現股骨陰影,抽組織顯示從別處轉移過來的腺癌細胞,懷疑是肺部原發。果然,全身素描證實兩肺都有腫瘤,更影響了肝和腦。

她期望在股骨組織上進行的基因檢測有所發現,以致可以適合用針對性標靶藥物,但結果陰性。於是她開始接受化療,又來向我討個第二意見。

我對她那個基因檢測的準確度抱有懷疑:處理骨頭的樣本,化驗室的正常程序通常包括脫鈣,把骨軟化,使能切片在顯微鏡下仔細研究。加上這位病友最初並非臨床懷疑癌症因而有機會需要進一步檢測基因,化驗室一般採用最快捷的方法—強酸溶液來脫鈣,這會嚴重破壞DNA,大大降低基因檢測的敏感度。所以我建議她在原發腫瘤再進行抽組織,徹底檢驗清楚。

這兩位病友都需要重覆檢驗肺癌基因,是由於初次檢驗時取本地方(血液、骨頭)未如理想。標靶藥若用得其所,療效顯著,所以精確的檢測十分值得,而選擇合適的樣本是最重要的先抉條件。

兩位肺癌病友的故事(上)

casual cheerful daylight friends

擴散性肺腺癌有一半或以上機會帶有特定EGFR、ALK或ROS1基因變異,相對應的標靶藥已通過研究證實療效顯著,所以一旦新確診,進行這些檢測對於制定治療方案十分重要;可是近來兩位病友在檢測方面卻不盡順利。

五十九歲的他覺得氣力大不如前,本來想待退休後做詳細身體檢查,等不及住進醫院,發現兩肺都有陰影,癌指數亦很高,臨床明明符合肺癌。可是做過兩次電腦素描指導下抽針,又試過循氣管鏡方法抽針,始終未能抽中顯示癌細胞。輾轉幾個月,家人焦急不已,帶患者去抽血檢測EGFR基因,結果陰性;經朋友介紹,全家跑來問我有何計可施。

其實別無他法,只有堅持取組織作診斷,安排再一次抽針,終於確實肺腺癌。我提議用腫瘤組織再複驗EGFR及其他基因,家人雖有資源考慮,但最後勉強同意。

結果顯示這個腫瘤帶有EGFR基因變異,病友適合用標靶藥!家人甚為驚訝,又懷疑上回抽血的化驗室不準確。其實問題不在化驗室,而是血液比腫瘤樣本的癌細胞含量少得多,有其根本的局限性。有研究指出,就算腫瘤帶有EGFR變異,取本血液能驗出來的敏感度只有六至八成,有些情況例如這位病友的病變單困在胸腔內而非擴散全身,血液癌細胞含量更低,敏感度可能只有兩成多。它的特異性倒是甚高,即是檢測出來的基因突變,幾乎一定是真確的而非假陽性。至於這位病友早前想試著透過抽血驗有關基因而確診肺癌,更是不可行的。