我—能預測!

在常規治療失效的晚期腫瘤應用全面基因體分析,很大機會發掘至少一個靶點而有望使用針對性的標靶藥,但正如前文提到(請按連結:https://cancerprecision.wordpress.com/2018/05/09/腫瘤基因體檢測-最怕白做),其實際成效如存活率有否提升則相對成疑,而且因人而異,難於歸納並以此作大型研究。

兩星期前醫學權威期刊《自然.醫學》發表了一項有關的新數據。這研究名叫I-PREDICT,正是為常規治療失效的晚期腫瘤進行全面基因體分析,然後使用相對應的標靶或免疫治療藥物,看看成效如何;結果顯示:配合並緊貼腫瘤基因圖譜用藥,比較沒有這樣治療的患者,獲得顯著較好的腫瘤控制率、無惡化存活率及總體存活率,是其他以往發表的研究一直未有發現的。這次研究有以下特點:

一、它是一個前瞻性研究。舊研究大都是回溯性的,即並非一早計劃好,卻是在寫報告之時才翻舊帳,找出曾經做過全面基因檢測的病人來分析一番。這些回溯性研究很大可能有偏差,例如發現基因靶點後由於各種原因遲遲未能用藥,自然影響結果。在這個前瞻性研究,一旦發現靶點便按計劃盡快用藥,更能準確地評估全面基因分析的角色和作用。

二、同一個腫瘤通常有多個基因變異。這研究强調緊貼基因報告而使用多種藥物聯合的治療方案,而非一般研究中只使用針對其中一個靶點的藥物。這反映醫學界對癌細胞複雜的生物運作更瞭如指掌,用藥起來更得心應手並有經驗處理副作用,而且更多種類藥物被研發出來以供使用。

當然在現實中仍有很多問題有待解決,但這研究令我們在精準癌症治療的認知又邁進一小步呢!

大腸癌分左右

240_F_96593195_t17NmnVcAu6W3by6CnhU8tAOKVZk0WMj.jpg

大腸承接小腸尾段,從右下腹的盲腸及闌尾開始、經過右下到右上腹的升結腸、從右跨到左上腹的橫結腸、左上到左下腹的降結腸,然後到達乙狀結腸及直腸。雖然不像人體其他器官有一對,例如眼睛、耳朵、肺部、腎臟等,但原來大腸都有左右之分。右邊的部份是右腸,橫結腸近右邊的三份之二亦屬於右腸,而左邊的自然是左腸。左右兩邊從胚胎的不同部份發展出來,亦分別由不同的血管供應養份。若不幸患上腸癌,左右兩邊都有分別呢!

特性左右大不同

生右邊大腸癌的病友較常是年紀較大及女仕,腫瘤亦較常帶有BRAF, PIK3CA或KRAS基因變異並微衛星不穩定性高這種基因體特徵。左邊腸癌的患者通常較年輕,而腫瘤的KRAS及NRAS基因多沒有變異,卻帶有EGFR及HER2基因擴增。

若診斷時已擴散到其他器官,左邊腫瘤的預後(即預計的治療效果及存活期等)會較佳。但較早第一至三期的情況,則左右沒有預後上的分別。

標靶藥的選擇

大腸癌的標靶藥,適用於轉移性的情況,分兩大類:表皮生長因子受體抑制劑及血管新生抑制劑。本來標靶藥的選擇,是根據KRAS, NRAS及BRAF基因有無變異:所有都無變異便兩類標靶藥皆可用,一旦有變異就令表皮生長因子受體抑制劑變得無效,只能用血管新生抑制劑。後來研究發現,右邊的大腸癌,就算不帶有任何變異,前者效果都不佳,不建議使用,而後者則一樣有效。

搬龍門的腫瘤

WEEK3.1_搬龍門_011.jpg

初次見面,她需輪椅代步,椅背繫上氧氣瓶。雖有父母陪同,卻堅持自己控制車輪,並按捺著氣喘、斷斷續續訴說她的病歷。

二十九歲,抗癌一年多。最初發現時是生孩子不久,乳房硬硬的也不以為意,到看醫生時乳癌已大得無法立刻切除。由於抽組織廠理報告顯示這腫瘤屬HER2陽性,醫生安排了化療配合抗HER2標靶藥。幾個療程後,腫瘤雖未完全消失,卻可以動手術切除乾淨了。術後再完成了近一年標靶治療,以消滅潛藏的游離癌細胞,避免復發。不料剛剛—就是停止治療只有一個月後—發現癌症復發,且情況嚴峻,擴散到多個器官。

「也沒什麼大不了,繼續治療便是。」她聲音微弱,卻散發出一種勇往直前的堅強。「我已經搜集了很多資料,知道其他抗HER2標靶藥對擴散性HER2型乳癌很有效,打算繼續循這方向治療,你認為好嗎?」

我倒另有考慮。腫瘤生長雖快,卻不大可能在停藥一個月間擴散多處,反而似乎是抗HER2藥物失效,腫瘤在用藥期間不動聲色地長回來,停藥後才被發現。事實上,有兩三成HER2陽性乳癌在復發時會成為HER2陰性,就像搬了龍門,這情形下用抗HER2標靶藥亦因而變得無用,所以醫學上一般建議在復發時重新抽取腫瘤樣本檢驗腫瘤特性。

至於為何有這變化,大多因為腫瘤多樣性,即同一腫瘤本來包括不同特性的細胞,有的HER2陽性,也有少數陰性。使用抗HER2藥物將所有HER2陽性的細胞殲滅淨盡,餘下HER2陰性的細胞便坐大。亦有可能是本來HER2陽性的腫瘤產生抗藥性而變成陰性。

我對這位年輕患者的建議,就是先檢驗清楚,緊貼腫瘤變化,以助更精準的選擇治療方案。

2018精準癌症治療大事回顧

2018-art-calendar-775779.jpg

才踏進2019年,很快又過農曆新年了,讓我們來回顧2018年國際和本地有關精準癌症治療的大事吧!

1. 首種不限原發器官癌症標靶藥通過認證

去年11月,美國藥管局通過Trk抑制劑Larotrectinib在所有帶有NTRK基因融合突變的晚期癌症而不論其原發器官。這種認證趨勢,說明腫瘤的基因或生物特性在應用治療上越來越重要,所以我選這為大事回顧第一位。要重溫一下嗎?

https://cancerprecision.info/2018/12/06/癌友要check-trek/

2. 非小細胞肺癌多種新一代標靶藥推出

非小細胞肺癌簡直是所有癌症中最能應用精準治療的一種,因為它很多時候由不同的基因驅動突變引起。去年,不少新一代肺癌標靶藥通過了美國藥管局認證,如第三代EGFR標靶藥Osimertinib作第一綫治療,或第三代ALK標靶藥Lorlatinib作後續治療等。

3. 標靶藥證實於帶遺傳基因變異的癌症有效

一般癌症由患者個人身體的細胞發生基因變異引起,不從遺傳而來亦不會遺傳下去,而標靶藥是針對這些非遺傳性的變異,所以幫助用藥的檢測通常用腫瘤組織進行。兩種PARP抑制劑Olaparib和Talazoparib在去年通過認證在帶遺傳性BRCA基因突變的晚期乳癌使用,令用血液正常細胞進行的遺傳基因檢測扮演更重要的角色。

4. 著名標靶藥組合又添新用處

BRAF抑制劑Dabrafenib及MEK抑制劑Trametinib的組合本來已用於帶有BRAF V600基因變異的晚期黑色素瘤及肺癌,去年新增用處,亦可用作第三期黑色素瘤手術後輔助治療以減低復發,及擴散性甲狀腺癌的治療,惟腫瘤須帶該特定的基因變異。

5. 血科標靶藥物也有不少新進展

傳統上血科癌症用化療醫治,較少標靶及免疫藥物可用,但去年算是豐收一年。例如針對CD30標靶藥Brentuximab現可應用於CD30陽性的退行性大細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤及何傑金氏淋巴瘤。復發的急性白血病方面,帶有FLT3基因突變的可用其抑制劑Gilteritinib,而有合適的IDH1變異可用其抑制劑Ivosidenib。

6. 免疫治療繼續大行其道

美國藥管局在去年批准了免疫治療在更多不同腫瘤和病情中使用,例如晚期小細胞肺癌及子宮頸癌。免疫治療一些癌症患者身上療效顯著且效果持續,但並非所有患者能獲益;用腫瘤特徵去預測療效的研究在去年繼續進行,除了較多數據的微衛星不穩定性及PDL1免疫組化,新的標記包括腫瘤突變及腫瘤滲透淋巴等。

7. 精準癌症治療研究發表部份初步結果

目前國際上有兩個專門以基因突變而非原發器官種類為用藥依據的硏究(TAPUR和MATCH),去年發表了部份初步結果,有得有失,我認為總之基因突變只是腫瘤特徵的其中一方面,治療仍需參考原發器官及病情等其他因素。

8. 人工智能逐漸應用在精準癌症治療

人工智能幫助分析基因突變數據及作出用藥建議,但正如上述,有經驗綜合各方面考慮而決定的醫生仍是不可或缺的。

9. 生物科技公司如雨後春筍

這類公司在本港及國內外不但越來越多,而且有些更直接向消費者提供檢測而毋須醫生轉介。病友應向醫生查詢,選擇合適的檢測及有認證的公司,並由醫生解釋結果對臨床的意義。

10. 本地非政府藥物資助計劃展開

癌症資訊網眾籌基金於去年成立,亦有藥廠提供「封頂」優惠,即用某些標靶藥達一定時期以後藥費全免,這些都望能減輕癌友負擔。

2019收藏版:各種常見癌症必驗基因

anniversary-birthday-bow-257855

腫瘤基因及有關檢測林林總總,其中有些是所有確診某種癌症病友基本必須驗的(資源有限或不願治療除外),可以根據檢測結果選擇證實有效、通過藥管局批准的藥物,且都在國際性腫瘤治療指引上有詳細列明。另外一些檢測則屬於可選擇的,提供進一步資料,有助常規治療以外的考慮。這裡列出各種常見癌症現時基本必須的基因及有關檢測(不包括更廣譜可供選擇的檢測),讓大家一目了然。

非小細胞肺癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:EGFR, ALK, ROS1, BRAF基因變異、PDL1蛋白表達

小細胞肺癌

  • 任何期數:非必要

腸癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:KRAS, NRAS, BRAF基因變異、微衛星不穩定性(microsatellite instability MSI)或錯配修復功能(mismatch repair MMR)

乳癌

  • 第一至三期:荷爾蒙受體ER及PR蛋白表達、HER2蛋白表達或/及基因擴增
  • 第四期:同上,加上BRCA基因變異

胃癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:HER2蛋白表達或/及基因擴增、PDL1蛋白表達

卵巢癌

  • 第一至二期:非必要
  • 第三至四期:BRCA基因變異

前列腺癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:BRCA基因變異

肝癌

  • 任何期數:非必要

腎癌

  • 任何期數:非必要

胰臟癌

  • 任何期數:非必要

子宮頸癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:PDL1蛋白表達

黑色素瘤

  • 第一至二期:非必要
  • 第三期:BRAF基因變異
  • 第四期:同上,加上KIT基因變異及PDL1蛋白表達

腦癌

  • 膠質瘤:IDH基因變異
  • 寡樹突膠質瘤:同上,加上染色體1p及19q共同缺失
  • 高級別膠質瘤:IDH基因變異、MGMT基因促進子甲基化

任何原發器官的晚期癌症

  • 微衛星不穩定性或錯配修復功能
  • NTRK基因融合變異

附註

  1. 大部份情況下,須抽取或利用過往的腫瘤組織進行檢測
  2. 基因變異種類繁多,須檢測出具體的變異而非有無變異
  3. 不同檢測方法有不同準確度
  4. 以上清單是現時最新資料,會隨科研進步改變
  5. 細節請參閱這網誌其他文章

祝願癌友2019年身心靈平安,凡事順利!

癌友要check trek

correct-diverse-diversity-1282270

上星期美國藥管局正式認可了larotrectinib這種新藥用於帶有NTRK融合基因突變的癌症,很多癌友聞風即向我諮詢是否適合自己。

此藥是Trk(讀音Trek,就如科幻電影《星空奇遇記》Star Trek中的Trek)A,B及C三種蛋白的抑制劑。這些蛋白分別源自NTRK(讀音N-trek)1,2及3基因,正常功能是接收生長信息以控制細胞的生長。當NTRK基因發生融合突變,即部份NTRK與其他基因的部份錯誤地連結在一起,便會導致製造出過份活躍的Trk蛋白,並引起不受控制生長的癌細胞。

Larotrectinib的成功認證有幾方面的重要性。第一,它是世界上第一種證實有效的Trk抑制劑。NTRK融合突變在約30年前首次被發現,後來研究証實它是致癌的驅動基因而絕非無關痛癢,所以科學家致力發展它的抑制劑以抗癌,現終現曙光。在一臨床研究中,larotrectinib用於常規治療失效的癌友,腫瘤縮小的反應率達八成,療效持久且副作用輕微。第二,它能用於不同癌症。NTRK融合突變較常出現在腦癌、腸癌、肺癌、甲狀腺癌、肉瘤及某種乳癌等,而在上述研究中,不同癌症的患者都有所獲益。第三,這是美國藥管局有史以來第二次按腫瘤基因特徵而非器官分類去批准藥物認證。傳統上,藥物監管機構每次審批必定指定某種藥物只能用於某器官的癌症,例如肺癌;同一藥物用於原發其他身體部位的癌症,如腸癌,須重新通過審批。去年五月,美國藥管局首次通過免疫抗PD1治療用在微衛星不穩定性高這種基因特徵的腫瘤,不論原發部位。這次同樣情況,新藥可用於任何原發部位反正是帶有NTRK融合基因的腫瘤。這種認證趨勢,說明腫瘤的基因或生物特性在應用治療上越來越重要。

另一方面,NTRK融合基因突變甚為罕見,只有約百份之一的癌症帶有。加上費用高昂(有消息指一年藥費達40萬美元),並非多人能夠受惠。再者,臨床經驗仍屬初步,例如此藥在不同癌症的有效程度、它在什麼病情使用最佳、多種可能出現的NTRK融合突變是否預測相同療效、長遠的副作用等等,都未有定案。

癌友還是與醫生商討自己的情況,是否適合進行NTRK檢測及新藥是否適切。

 

2018諾貝爾獎—癌症標靶治療篇(下)

close-up-door-focus-101808

上回(2018諾貝爾獎—癌症標靶治療篇(上))談到,獲本屆諾貝爾化學獎的「噬菌體展示」技術,原來於抗體類癌症標靶藥物的發展舉足輕重,而且它比傳統製造抗體的技術有莫大進步呢!

正常的免疫系統十分奇妙,接觸外來或異常的物質(如細菌)後,能製造出相對應、帶特異性(如一把鎖匙配一個匙孔)的抗體。抗體本來的作用在跟異常細胞結合,以資識別,提示免疫系統將它消滅;癌症精準治療運用抗體的特異性,以針對癌細胞生長信息傳遞蛋白的抗體與其結合,阻截有關信息傳遞,令癌細胞凋亡。

現時抗體類癌症藥物已被廣泛應用,如腸癌的貝伐單抗、西妥昔單抗,乳癌的曲妥珠單抗、帕妥珠單抗,甚至適用於肺癌、腎癌、肝癌等多種癌症的免疫治療派姆單抗、雷武單抗等。「單抗」就是單株抗體,即生產自同一種細胞、只針對同一特定癌細胞靶點有效的抗體。

其實傳統製造抗體的技術在七O年代亦是重大突破並獲頒諾貝爾獎。把癌細胞的特定蛋白注射到鼠隻,使牠自然產生相應的抗體,再把生產這種抗體的脾臟細胞提取出體外,與不死的骨髓瘤細胞結合,使脾臟細胞不死,並把這些細胞「工人」複製,成為不斷製造特定的抗體的「工廠」。

「人」並非完美,這種方法製造出來的抗體,未必每個批次與預計完全一致。而且這些抗體始終來自鼠類細胞,用到人類身上,人體會視之為外物並產生「抗鼠抗體」以消滅它,影響它的療效。這樣看來,新一代技術把抗體中負責識別癌標誌物的部份(「結合位」),以基因工程嵌合在人類抗體的共通基本結構上,便解決以上問題了!一來基因工程可以像機器般倒模製作,而且本質是人類抗體,用在人類並不會引起「抗-抗體」的問題。

 

精準癌症治療難以負擔?

cash-cent-child-1246954

提到精準癌症治療,通常包括腫瘤檢測以了解其特性,再用相應之標靶或免疫治療藥物。乍看之下,不少病友都會擔心能否負擔費用:先別說治療藥物本身,就是檢測都可能花費數千至數萬港元,何況標靶及免疫藥物每次療程以萬元計並通常需長期使用,動輒成為無底深潭!

醫藥費高昂是複雜而實際的問題,醫者病者都無奈面對。在這種限制下,精準癌症治療該有何角色?其實正正因為治療所費不菲,更應運用腫瘤檢測去選擇相應治療,提升性價比,而非盲試新藥,費錢失事。進一步來說,我們應從癌症、病者及資源三方面綜合考慮,「精準地」運用「精準治療」。

癌症因素

有些癌症已廣經證實有一定機會由特定基因突變引起,而使用標靶或免疫藥物比傳統化療效果明顯較佳並已通過認證,例如非小細胞肺癌、乳癌、腸癌及黑色素瘤等;建議患此類腫瘤的病友要盡量進行基因及有關檢測並按提示用藥,是值得的。至於檢驗應該涵蓋多少基因,是基本最大可能的一個、幾個還是全面幾百個,有下列其他考慮因素。

相反,有些腫瘤通常並不帶有現時醫藥可針對的靶點、藥物療效與檢測出的腫瘤標記無關、又或傳統治療效果不錯,那麼常規地進行腫瘤特性檢測的意義相對較小;這些腫瘤包括肝癌、子宮頸癌、前列腺癌等。

病者因素

病者的身體狀況及意願都是制定醫療方案時需留意的重要因素。尤其當一般治療失效而考慮進行全面基因體分析,希望發掘腫瘤特性從而開闊治療可能性,這時要想深一層:即使檢測有新發現,病者身體是否能承受相應的治療,而他是否願意有機會接受在自己腫瘤種類未經認證、非常規的藥物(有可能無效或出現預期外的副作用)?

資源因素

病者能否負擔檢測並隨之有機會使用藥物的費用?例如花費於全面檢測腫瘤後,卻無剩餘資源用藥,倒不如一早採用傳統治療。

綜合這幾方面,精準癌症治療在不同的病友有不同程度的應用;醫生會給予最適切的建議,令精準治療更可以負擔。至於藥費,當藥物專利期過去後,「仿製藥」及「生物相似藥」都可令更多資源不足的病友受惠,另文再談。

 

2018諾貝爾獎—癌症標靶治療篇(上)

close-up-door-focus-101808

 

今年獲諾貝爾生理學及醫學獎的研究成就了免疫治療,對醫治癌症貢獻之大,自然不在話下(見另文)。原來今年化學獎有關「噬菌體展示」的研究,對癌症標靶治療亦有極大的影響呢!

標靶藥物常採取抗體的形式。抗體分子的基本結構一樣,但每個抗體都有與別不同的「結合位置」,識認出並結合相對應的特定物質,有如鎖匙與匙孔。有的鎖匙跟匙孔配合得天衣無縫,自然能開鎖;有的凹凸並不吻合,不能順利放進匙孔。基於這種特性,抗體類標靶藥物(如抗HER2抗體)可以透過「結合位」針對性且強力地黏合在相對應的癌細胞標誌物(如癌及胃癌中助長癌細胞的HER2蛋白)上,阻截有關的生長訊息傳遞,就像把本來開著的電掣關上,令癌細胞凋亡;同時減少對正常細胞的影響。

重點來了:這年諾貝爾化學獎中的「噬菌體展示」技術,是將各種抗體結合位的 DNA 分別植入噬菌體(一種病毒)中,使噬菌體製造並在其表面呈現該結合位,像冒出鎖匙來。把大量展示了不同抗體結合位的噬菌體,跟特定癌細胞標誌物放在一起,相配的會結合,不配而未結合的洗掉,如用不同鎖匙試開一個鎖。重覆多次,便能篩選出最適合的抗體結合位,再以基因工程把這結合位加於抗體的基本結構上,針對性且強力抑制的癌細胞靶點的抗體藥物便完成了!

你或許覺得這不過爾爾,但當了解傳統製造抗體的方法,便能明瞭這種技術的突破。另外,現時在何種癌症可以運用抗體類標靶藥物?以後再談。

 

自助癌症治療的兩大迷思

man with fireworks

資訊發達,越來越多癌友透過各種媒體與平台獲取有關知識,以助考慮自己的治療方案;有病友甚至未與腫瘤科醫生商量下已自行決定,指定(或否定)某種藥物而要求醫生配合。本來病人對疾病加深了解是好事,病人主權亦應該尊重,但只怕是道聽途說,一知半解,影響判斷延誤病情。這種「自助式癌症治療」,其中常見的迷思有二:

迷思一:新藥才有希望

每逢有報導如「研究突破!新藥物有效消滅癌細胞」或「癌友福音!新療法成癌病救星」等,我都會收到很多患者滿懷希望的訊息,欲知是否適合自己。

西方醫學是實證科學,所有藥物須先在實驗室被初步證實有效,再通過第一、二期臨床研究—即較小型及早期的,主要目的在探討在真實病人身上的可行性及安全性,所述之療效並不能作準。然後在第三期臨床研究中,透過隨機抽樣分組跟現用的標準治療比較,得出更優勝的結果,再獲各地藥物管理局通過,醫生才能放心推薦使用。

若新藥物已通過第二、三期臨床研究,那倒有機會在不久將來為病友帶來真的希望。偏偏許多資訊平台連第一期臨床研究中甚至仍停留在實驗室、連臨床階段都未到的物質都報導一番,實在言之尚早;國際上過去十年,聲稱在實驗室環境有效抑制癌細胞的所有物質中,只有百份之五最後能通過所有臨床研究證實為安全有效的新藥物!

迷思二:同樣診斷同樣治療

至於為何有些病友會堅持要求用某種療法?除了是自行資料搜查後的結果,亦有病友告知:「我有朋友也是這個病,就是用這種方法治好的,我當然也要這個嘍。」

實際上,腫瘤科的情況複雜得多。就算同樣是肺腺癌,都可以帶有不同的基因突變、有不一樣的PDL1蛋白表達:前者有關選擇標靶藥物,後者有關免疫治療是否適合。就算果真是一模一樣的腫瘤生物特徵,病人的病情、身體狀況、對不同藥物的耐受程度、資源、意願……都大不同。醫生的責任就是好好評估病人各方面並充份溝通,建議個人化最適切的方案。病友實在不能盲從科技新發展或自己親友的經驗,放心信賴你的醫生,精準地治療吧!