2020精準癌症治療大事回顧(上)

踏入新一年,又是回顧及展望的時候。我心目中的十大2020精準癌症治療事件是什麼呢?立刻來倒數吧!

10.《人人都能明白 精準癌症治療》新書出版

雖然這絕非什麼醫學界大事,但對這個網誌的作者—我卻甚有意義。網誌格式所限,未能將文章有條理地整理成由淺入深並易於搜尋;這本書正達到這個目的,而且加入其他實用的文章!讀者可以用下列連結了解詳情並網上訂購,或到各大書局查詢。收益撥捐癌症資訊網慈善基金。

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9. 免疫治療用於微衛星不穩定性高擴散性腸癌第一線治療

半世紀以來,剛確診的擴散性腸癌都是用化療來治,後來當然加上標靶。2017年免疫治療證實可用於帶有微衛星不穩定性這種基因特徵、而常規化療失效的擴散性腸癌,而到2020年則不用再先等化療:單用免疫治療比常規化療達到更好無惡化存活率,中位數多出8個月。這亦意味這項基因檢測需在確診時便進行,而非以後才驗。

8. CAR-T 細胞療法成為免疫治療研究新焦點

免疫治療其實涵蓋許多不同的療法,一般最常用的抗PD1/抗PDL1或抗CTLA4屬於免疫檢查哨抑制劑,是兩至三星期一次靜脈滴注的藥物,已被廣泛應用在不同癌症上。至於CAR-T 細胞療法亦是免疫療法的一種,提取病人身體的免疫系統T淋巴細胞、到實驗室培養及教導認出癌細胞特徵、再輸回病人體內,暫時只在特定復發性淋巴瘤及白血病中通過認證上市使用,但研究正如火如荼。香港中文大學及科學園亦於去年宣佈合作建設CAR-T實驗室,望於本年內啟用。

7. 腸胃道間質瘤的標靶治療

史上最早的其中一種標靶藥物Gleevec,當年稱為「神奇子彈」、上了時代雜誌封面,就是針對通常帶有KIT基因變異的腸胃道間質瘤的。相隔數十年,再有這種腫瘤的新標靶藥上市,分別是首種針對PDGFRA基因第18號外顯子變異、令Gleevec療效不顯著的Avapritinib,以及三種標靶藥物皆失效時使用的Ripretinib。

6. BRCA基因檢測及標靶藥物應用在不同癌症

很多朋友因為美國影星安祖蓮娜祖莉帶有BRCA1基因變異進行預防性乳房切除手術,而認識這個家族遺傳癌症基因。國際指引經過去年的陸續修訂,現建議除乳癌病友外,卵巢癌、胰臟癌及前列腺癌患者可進行這項檢測,不但可以多了解患者及家人的患癌風險,更可考慮使用相對應的標靶藥物

更精彩的前五位在後頭,請密切留意!

卵巢癌必驗:BRCA基因檢測全面指南(下)

上回談到跟所有卵巢癌患者有關的BRCA1/2基因,這次繼續向大家介紹這檢測的細節。

遺傳性還是腫瘤基因檢測?

正如前文所述,基因變異有兩大類,分別是由遺傳而得、影響全身包括正常及腫瘤細胞的「胚系突變」,以及只是後天發生在腫瘤細胞的「體細胞變異」。那麼卵巢癌患者應該進行哪種檢測呢?

國際指引建議:先做遺傳性的,若沒有發現,才再進一步做腫瘤的。這是因為遺傳性基因檢測技術較為敏感,相反腫瘤基因檢測有機會測不出5%的遺傳性變異。

另一方面,若遺傳性檢測發現BRCA1/2基因並沒有變異,這時再進行腫瘤基因檢測,有機會發現額外5%的BRCA1/2體細胞變異,從而適合使用標靶藥物。

當然是否進行遺傳基因檢測亦有其他考慮,需要跟主診醫生仔細商量,因為結果可以帶來對心理、家人,以及保險的影響。有些病友不願意知悉遺傳資料,但卻想要知道自己是否適合用標靶藥,有時便會選擇跳過遺傳部份、直接做腫瘤基因檢測了。

單驗BRCA1/2還是更廣譜的檢測?

較廣譜的檢測組合可以一次過驗出幾十個與卵巢癌有關的基因,其中當然包括BRCA1/2。國際指引建議卵巢癌友可以選擇這些廣譜的檢測組合,因為它跟單驗BRCA1/2的價格及普及性都相差不遠。現時在香港,無論單一基因還是檢測組合都有全費資助的,請向腫瘤科醫生查詢。

何時適合進行檢測?

建議所有卵巢癌患者在確診時就進行檢測。如果是康復者而以往確診時並未檢測,萬一復發才需檢測,否則並不一定需要。

檢測的流程是怎樣的?

醫生詳細解釋遺傳檢測的利弊,然後取唾液或血液樣本送往化驗室,用正常的細胞進行檢測,報告需時約兩三星期。至於腫瘤組織的基因檢測,醫生會提取以往手術或抽組織取得並存放在化驗室的腫瘤樣本,加驗基因。

報告結果有哪幾種可能性?

BRCA1/2沒有變異(即「野生型」),或有變異。基因變異分為五類:致病、可能致病、不明確、可能良性及良性。不明確的基因變異(variant of unknown significance)佔7%:由於基因突變千變萬化,有些變異較稀有而研究數據不足,未知是否跟引致癌症有關。科學研究繼續下去,這些不明確的變異在日後有機會被重新分類成其他。

若驗出BRCA1/2遺傳性變異,對自己有何重要性?

在特定情況適合使用PARP抑制劑,詳見上文。需要留意身體其他器官患癌風險,定期檢查,甚至考慮預防性手術。

若驗出BRCA1/2遺傳性變異,對家人有何重要性?

有百份之五十機會率把這基因遺傳下一代,建議子女成年後進行檢測;就算遺傳了致病基因變異,癌症的風險通常在成年後才明顯增加,所以檢測時機可押後至子女能自行決定的年紀。至於其他家人,包括直系親屬(父母、兄弟姊妹)及二度親等(叔伯、堂表等),都需考慮檢測。

若沒有進行遺傳性檢測、只驗腫瘤而發現變異,能否分別是遺傳性及後天發生?

雖然可以利用報告數據旁敲側擊,但非做遺傳性檢測不能確實。

本文說的都是卵巢癌患者的情況,若非卵巢癌患者,有否需要接受BRCA1/2檢測?

有特定癌症患者,如前列腺癌及胰臟癌,都建議接受BRCA1/2檢測。乳癌患者,若符合以下情況都應檢測:確診時50歲以下、患三陰性乳癌並確診時60歲以下、患兩次乳癌、有近親在50歲前患乳癌、有兩位近親患乳癌、前列腺或胰臟癌、有近親患卵巢癌、高危人種如阿什肯納茲猶太人。任何晚期癌友,若想尋求非常規的治療方案,都可進行全面基因體檢測,其中包括BRCA1/2。

有家人患以上的癌症但自己並沒有患癌,要檢測BRCA1/2嗎?

建議先請確診癌症的家人檢測,若有發現致癌突變,自己才進行檢測。患癌家人的基因資料有助解讀健康家人的檢測結果。

卵巢癌必驗:BRCA基因檢測全面指南(上)

國際醫學指引建議:所有患卵巢上皮癌的女士都需要進行BRCA基因檢測,不論癌症分期及家族病患史。卵巢上皮癌是最常見的卵巢癌細胞種類,一般簡稱為卵巢癌;其他不包括在內的有生殖細胞瘤及肉瘤。

什麼是BRCA基因?

BRCA1及BRCA2是細胞裡的兩個基因,分別指導BRCA1及BRCA2蛋白形成,而這兩種蛋白負責修復斷裂的DNA。(了解什麼是基因及DNA,請按這裡。)DNA有機會在自然複製時出錯又或受到其他損傷而斷裂;若未能及時修補妥當,會導致細胞死亡,所以BRCA1/2的功能十分重要!(更深入認識細胞DNA修復功能,見另文。)

普羅大眾(特定人種除外)帶有BRCA1/2基因變異的機會率分別是四百份一及八百份一,但在卵巢癌患者中有百份之十五,其中三份二是遺傳而得的「胚系突變」—患者全身所有細胞都帶有這種變異,亦有五成機會遺傳給下一代;其他少數則是後天出現的「體細胞變異」—身體中只有腫瘤細胞帶有這種變異,亦不會遺傳給下一代。(癌症是遺傳而得的嗎?按此了解。)

卵巢癌患者進行BRCA基因檢測有以下三方面的意義。

一、遺傳患癌風險評估

先天帶有BRCA1變異的人士,例如美國影星安祖蓮娜祖莉,患卵巢癌的風險約二至四成,乳癌的風險更高達八成。BRCA2的攜帶者,有一至兩成的卵巢癌及近五成的乳癌風險。(至於其他癌症的風險也較一般人高,有機會再談。)卵巢癌友進行基因檢測,可以了解自己甚至家人罹患各種癌症的風險。

如果患者並不年輕,又或完全沒有家族病患史,那麼是否代表這個病不是由於遺傳性基因突變所引起,而不需進行基因檢測呢?答案在不同的癌症也有不同。在帶有BRCA1/2變異的卵巢癌而言,約四分一在60歲以上才確診,並不一定年輕發病,而且未必有其他家人患癌,所以國際指引才會建議所有卵巢癌的病人都進行檢測。

二、預測前景

雖然研究仍在進行中,但一般認為帶有BRCA1/2變異的卵巢癌患者存活期較長,大概因為鉑類化療及其他藥物對這些患者更有效。鉑類化療消滅癌細胞的原理是透過破壞DNA,而帶有BRCA變異的癌細胞正有這方面的缺陷,所以對鉑類化療更敏感。

三、制定治療方案

標靶藥物PARP抑制劑在帶有BRCA基因變異的細胞最能發揮療效,而進行檢測則幫助我們決定是否合適接受這種治療。跟鉑類化療情況相似,PARP抑制劑防止PARP酵素正常修復DNA斷裂,針對BRCA變異細胞中這方面的缺陷。

現時帶有BRCA1/2基因變異的第三、四期卵巢癌患者可以在三種情況使用PARP抑制劑:一、第一線鉑類化療有效後的維持性治療;二、復發後再用鉑類化療有效後的維持性治療;三、第二、三線化療失效時作治療

至於實際檢測的細節,如應該驗遺傳性的還是後天發生的突變、檢測的時機等,下回再談。

抓住腫瘤的「痛腳」

對付腫瘤要嚴陣以待,但有時候它卻有「痛腳」可抓!說的是在本身帶有「同源重組修復缺陷」的癌細胞,利用PARP抑制劑就可以正中要害!

細胞的DNA修復是生存的必要條件

基因是掌控細胞功能和運作的密碼程式,其成份DNA的結構為雙鏈互相纏繞成為螺旋狀。因為一些環境因素或細胞複製時自然出錯,常常引起DNA單鏈或雙鏈損壞斷裂,而單鏈的破裂如果沒有及時修補,又會進一步形成雙鏈破裂。無論在正常或癌細胞中,DNA破裂在細胞內越積越多,會嚴重影響細胞運作,最終導致凋亡。

正常情況下的DNA修復方法

幸好生命真的很奇妙,正常細胞裏有多種不同的DNA修復方法,可以互相補足!

單股DNA其中一種修復方法是鹼基切除修復(Base excision repair, BER),顧名思義就是把錯誤或異常的鹼基(DNA單位)清除;而PARP蛋白在這種機制中扮演重要角色。至於其他單股DNA的修復方法還包括核苷酸切除修復 (Nucleotide excision repair, NER) 及錯配修復 (Mismatch repair, MMR)等,後者又和微衛星不穩定性有關,有機會再談。

至於雙股DNA修復方法,包括同源重組(Homologous recombination, HR)及非同源性末端結合(Non-homologous end joining, NHEJ)。雖然這條DNA的兩條鏈都斷了,但原來人體細胞內的染色體成雙成對,仍有另外一條完全相同的DNA藏在另一條染色體上,可以借來作模板,重製一樣的DNA段,把斷裂再接合起來— 這就是同源重組修復。至於非同源性末端結合,就是眼不見為淨,乾脆把破裂的兩邊拉在一起接駁上便算了。這樣固然方便,但鹼基序列必定出錯,單靠它是不行的。

腫瘤的「痛腳」在哪?

有些癌細胞帶有特定的基因變異,包括著名的BRCA1或BRCA2變異,令它同源重組修復不能正常運作,稱為「同源重組修復缺陷」(homologous recombination deficiency, HRD)。帶有這缺陷的癌細胞不會立刻凋亡,因為它仍可以靠賴其他基因修復方法。情況有如一張三腳櫈:一隻腳是雙股DNA修復中最重要的同源重組修復,另一隻腳是單股DNA修復中很重要的鹼基切除修復,還有一隻是其他修復。就算同源重組的那隻腳斷掉,其餘兩隻腳還能勉強支撐這張櫈。

在帶有同源重組修復缺陷的癌細胞身上,使用PARP抑制劑阻止鹼基切除修復,就令它單股DNA斷裂修復不了、雙股DNA斷裂也修復不了,即是第一隻腳本來斷掉,第二隻腳也砍掉,櫈子再也無法支撐 。

臨床應用

大約四至五成的卵巢癌帶有同源重組修復缺陷這種特徵,使用合適的檢測確認後,可以使用PARP抑制劑治療。要留意的是:有部分本來帶有這種特徵的卵巢癌患者,接受鉑類化療後,隨著抗藥性的產生,出現BRCA第二次突變或功能回復,這時用PARP抑制劑並無補於事;所以我們需要使用最新的樣本、而非提取最初診斷時未經化療的樣本進行檢測。

2019精準癌症治療大事回顧(下)

上篇談過去年一些嶄露頭角的標靶治療,這裡不得不提檢測科技上的進展— 讀者一定記得我經常嘮叨着「精準治療始於精準檢測」,要說年度大事回顧,又怎能少得這方面呢?在 2018年並無任何癌症檢測通過認證,2019年則有三。

新通過認證的癌症檢測

  • MyChoice CDx 成為首種美國藥管局認可的癌細胞「同源重組修復缺陷」 (homologous recombination deficiency, 縮寫為HRD) 「伴隨式診斷」(companion diagnostic, CDx) 檢測產品。

「伴隨式診斷」的意思是指針對特定藥物的用藥前檢驗,預測其有效性及安全性;而在這裏跟MyChoice CDx 「捆綁」在一起的「伴侶」藥物是尼拉柏尼,換而言之,透過這種檢測驗出帶有這種基因特徵的晚期卵巢癌病人,便可以使用尼拉柏尼治療。至於何謂同源重組修復缺陷(這也是人人都能明白的哦),另文再談。

  • 有些神經內分泌腫瘤細胞帶有「體抑素受體」(somatostatin receptor) ,Ga-68 DOTATOC 則是連接了放射性物質的體抑素類似物,會追蹤並跟體抑素受體結合;把它注射體內再照核子掃描,放射性物質會「發亮」,從而把腫瘤分佈顯示出來。

用這方法確認帶這種特別靶點的腫瘤後,便放心使用同樣原理的「肽受體放射性核素療法」(Peptide Receptor Radionuclide Therapy)— 這次運用跟體抑素類似物連接的放射性物質,不再是診斷性的「哨兵」,而是治療性的「殺敵大軍」,被轉運到腫瘤病灶,發揮腫瘤內照射、殺傷癌細胞的效果。

  • 利用22C3抗體的方法進行PDL1免疫組化檢測,通過美國藥管局認證,成為在食道鱗狀癌使用免疫治療藥物派姆單抗前的伴隨性檢測,亦通過歐洲機構認證在頭頸鱗狀癌使用。

其他認受性漸高的檢測

在某類非擴散性乳癌,以往研究證實切除手術後使用乳癌術後基因表達檢測,可以預測復發風險甚至術後化療的助益,協助決定是否需要化療。而在 2019年,這類檢測在非擴散性的前列腺癌腸癌的數據漸趨成熟;雖然仍未如乳癌的情況、正式納入國際指引成為建議選項,但有專家組認為可以考慮在特定病人使用,例如在臨床風險為低及中度的前列腺癌,以及第二期腸癌。

腫瘤的「免疫表型」

這個仍在發展中的概念非常有趣,研究人員亦在去年發表不少有關的數據。

身體正常的免疫系統(包括T淋巴細胞)對於不同特性腫瘤的反應並不一樣,而免疫表型就是形容免疫細胞「進駐」腫瘤的情況,主要分三型,用以不同的治療策略。

  • 免疫炎症型:腫瘤組織內部及周圍有大量免疫細胞滲透,就像有很多臥底深入敵方陣營;單用PD1/PDL1抑制劑免疫治療就可以動員這些免疫細胞殺敵。
  • 免疫豁免型:免疫細胞包圍著腫瘤組織但不能穿透腫瘤的實質,就算使用PD1/PDL1抑制劑活化免疫細胞,它們也不能直達癌細胞身邊殺敵,所以PD1/PDL1抑制劑不能單用,要結合抗血管藥物治療。
  • 免疫沙漠型:腫瘤組織內部及周圍都缺少免疫細胞,PD1/PDL1抑制劑無補於事,需要結合化療、電療、標靶藥或其他免疫治療。

這種分型慢慢被應用在不同部位的腫瘤上。值得留意的是:人工智能可以在顯微鏡圖片幫助認出及數算免疫細胞,協助分型。

總結

無論上篇談過的多種新藥,還是這次的檢測,都令癌症精準治療邁進一大步;而通過認證的數目更是近年來比較多的一年。政府及社會需投放更多關注及資源,才能令這些新科技更普及,惠及更多癌友。

2019收藏版:各種常見癌症必驗基因

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腫瘤基因及有關檢測林林總總,其中有些是所有確診某種癌症病友基本必須驗的(資源有限或不願治療除外),可以根據檢測結果選擇證實有效、通過藥管局批准的藥物,且都在國際性腫瘤治療指引上有詳細列明。另外一些檢測則屬於可選擇的,提供進一步資料,有助常規治療以外的考慮。這裡列出各種常見癌症現時基本必須的基因及有關檢測(不包括更廣譜可供選擇的檢測),讓大家一目了然。

非小細胞肺癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:EGFR, ALK, ROS1, BRAF基因變異、PDL1蛋白表達

小細胞肺癌

  • 任何期數:非必要

腸癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:KRAS, NRAS, BRAF基因變異、微衛星不穩定性(microsatellite instability MSI)或錯配修復功能(mismatch repair MMR)

乳癌

  • 第一至三期:荷爾蒙受體ER及PR蛋白表達、HER2蛋白表達或/及基因擴增
  • 第四期:同上,加上BRCA基因變異

胃癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:HER2蛋白表達或/及基因擴增、PDL1蛋白表達

卵巢癌

  • 第一至二期:非必要
  • 第三至四期:BRCA基因變異

前列腺癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:BRCA基因變異

肝癌

  • 任何期數:非必要

腎癌

  • 任何期數:非必要

胰臟癌

  • 任何期數:非必要

子宮頸癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:PDL1蛋白表達

黑色素瘤

  • 第一至二期:非必要
  • 第三期:BRAF基因變異
  • 第四期:同上,加上KIT基因變異及PDL1蛋白表達

腦癌

  • 膠質瘤:IDH基因變異
  • 寡樹突膠質瘤:同上,加上染色體1p及19q共同缺失
  • 高級別膠質瘤:IDH基因變異、MGMT基因促進子甲基化

任何原發器官的晚期癌症

  • 微衛星不穩定性或錯配修復功能
  • NTRK基因融合變異

附註

  1. 大部份情況下,須抽取或利用過往的腫瘤組織進行檢測
  2. 基因變異種類繁多,須檢測出具體的變異而非有無變異
  3. 不同檢測方法有不同準確度
  4. 以上清單是現時最新資料,會隨科研進步改變
  5. 細節請參閱這網誌其他文章

祝願癌友2019年身心靈平安,凡事順利!

當精準變成失準

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她帶著一個疑問來看我:「為什麼精準都不見效?」

她四十多歲,家在外地。患晚期卵巢癌,手術後用了一線化療失效,感到氣餒,也就決定不聽從當地醫生的建議進行另一線化療。 透過自行資料搜集得知,PARP抑制劑在帶有BRCA基因變異的腫瘤有效,便逕自拿著手術時取出的腫瘤樣本往化驗室要求做全面基因體檢測(在香港,這檢測需經醫生解釋及轉介,在外地卻不一定)。

報告顯示,腫瘤帶有BRCA2基因的V2109I 這種變異,並建議使用PARP抑制劑。這下子她精神一振,立刻託旅美的友人把藥運過去,按報告的建議但未諮詢醫生意見下開始服用。可惜事與願違,她越服越累,越不對勁,終於前往驗血發現貧血(很可能是藥物副作用),而癌指數亦繼續上升(即病情向壞)。她突然對當地的醫療失去信心,跑到香港來碰碰運氣。到底問題出在那裡?

原來基因變異千變萬化,就如BRCA1基因現時已有報告過的變異有七千多種,BRCA2則有九千多種,還未算以後可能繼續發現新的。有些變異是「致病變異」,即是嚴重影響基因以及有關蛋白的功能,是癌症元凶。有些則是「良性變異」,不會影響基因功能,與癌症發病無關,純屬個人與個人間無關痛癢的差異,如黑髮與金髮。在肯定的「致病」與「良性」中間,亦按現有研究數據分為「可能致病」、「不明確」、及「可能良性」幾類。

根據不斷更新的國際資料庫,這位病友的BRCA2 V2109I變異屬於「可能良性」而非「致病性」,很大機會不影響BRCA基因有關修復細胞裡破損DNA的正常功能。PARP抑制劑發揮療效,有賴癌細胞本身存在這種缺陷,故在這位病友無效也不足為奇。事實上,PARP抑制劑通過國際認證用於帶有BRCA基因突變的卵巢癌,是特定指「致病」而非任何變異。至於為何基因檢測報告中建議PARP抑制劑,正反映生物科技公司質素參差。有的不會分辨基因是否致病性,只是斷章取義地作用藥建議。病友若不是內行人、不留意細節、又不諮詢醫生,很容易被誤導呢!