2019精準癌症治療大事回顧(下)

上篇談過去年一些嶄露頭角的標靶治療,這裡不得不提檢測科技上的進展— 讀者一定記得我經常嘮叨着「精準治療始於精準檢測」,要說年度大事回顧,又怎能少得這方面呢?在 2018年並無任何癌症檢測通過認證,2019年則有三。

新通過認證的癌症檢測

  • MyChoice CDx 成為首種美國藥管局認可的癌細胞「同源重組修復缺陷」 (homologous recombination deficiency, 縮寫為HRD) 「伴隨式診斷」(companion diagnostic, CDx) 檢測產品。

「伴隨式診斷」的意思是指針對特定藥物的用藥前檢驗,預測其有效性及安全性;而在這裏跟MyChoice CDx 「捆綁」在一起的「伴侶」藥物是尼拉柏尼,換而言之,透過這種檢測驗出帶有這種基因特徵的晚期卵巢癌病人,便可以使用尼拉柏尼治療。至於何謂同源重組修復缺陷(這也是人人都能明白的哦),另文再談。

  • 有些神經內分泌腫瘤細胞帶有「體抑素受體」(somatostatin receptor) ,Ga-68 DOTATOC 則是連接了放射性物質的體抑素類似物,會追蹤並跟體抑素受體結合;把它注射體內再照核子掃描,放射性物質會「發亮」,從而把腫瘤分佈顯示出來。

用這方法確認帶這種特別靶點的腫瘤後,便放心使用同樣原理的「肽受體放射性核素療法」(Peptide Receptor Radionuclide Therapy)— 這次運用跟體抑素類似物連接的放射性物質,不再是診斷性的「哨兵」,而是治療性的「殺敵大軍」,被轉運到腫瘤病灶,發揮腫瘤內照射、殺傷癌細胞的效果。

  • 利用22C3抗體的方法進行PDL1免疫組化檢測,通過美國藥管局認證,成為在食道鱗狀癌使用免疫治療藥物派姆單抗前的伴隨性檢測,亦通過歐洲機構認證在頭頸鱗狀癌使用。

其他認受性漸高的檢測

在某類非擴散性乳癌,以往研究證實切除手術後使用乳癌術後基因表達檢測,可以預測復發風險甚至術後化療的助益,協助決定是否需要化療。而在 2019年,這類檢測在非擴散性的前列腺癌腸癌的數據漸趨成熟;雖然仍未如乳癌的情況、正式納入國際指引成為建議選項,但有專家組認為可以考慮在特定病人使用,例如在臨床風險為低及中度的前列腺癌,以及第二期腸癌。

腫瘤的「免疫表型」

這個仍在發展中的概念非常有趣,研究人員亦在去年發表不少有關的數據。

身體正常的免疫系統(包括T淋巴細胞)對於不同特性腫瘤的反應並不一樣,而免疫表型就是形容免疫細胞「進駐」腫瘤的情況,主要分三型,用以不同的治療策略。

  • 免疫炎症型:腫瘤組織內部及周圍有大量免疫細胞滲透,就像有很多臥底深入敵方陣營;單用PD1/PDL1抑制劑免疫治療就可以動員這些免疫細胞殺敵。
  • 免疫豁免型:免疫細胞包圍著腫瘤組織但不能穿透腫瘤的實質,就算使用PD1/PDL1抑制劑活化免疫細胞,它們也不能直達癌細胞身邊殺敵,所以PD1/PDL1抑制劑不能單用,要結合抗血管藥物治療。
  • 免疫沙漠型:腫瘤組織內部及周圍都缺少免疫細胞,PD1/PDL1抑制劑無補於事,需要結合化療、電療、標靶藥或其他免疫治療。

這種分型慢慢被應用在不同部位的腫瘤上。值得留意的是:人工智能可以在顯微鏡圖片幫助認出及數算免疫細胞,協助分型。

總結

無論上篇談過的多種新藥,還是這次的檢測,都令癌症精準治療邁進一大步;而通過認證的數目更是近年來比較多的一年。政府及社會需投放更多關注及資源,才能令這些新科技更普及,惠及更多癌友。

乳癌HER2檢測之肯定地不確定

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一位患早期乳癌的病友接受手術後,帶著腫瘤病理報告來諮詢:「HER2檢測結果是不確定,外科醫生給我解釋說是不確定,是化驗室不確定還是醫生不確定,這令我感覺很不確定……究竟能不能夠確定?」

化驗室和外科醫生都說得沒錯,HER2檢測結果在「陽性」和「陰性」之間,確實有一種灰色等級叫「不確定」(equivocal,更貼切的繙譯應作「模稜兩可」)。這是根據腫瘤本身的特性而分類,並非代表化驗室驗不清楚喔!

在HER2陽性乳癌中,HER2基因擴增引致癌細胞表面同名的HER2蛋白增多,向細胞核傳遞生長信息,令癌細胞長大長多。準確檢測HER2十分重要,因為相對應的標靶藥能有效針對性地抑制HER2蛋白,關掉癌細胞的生長機制;在HER2陰性則無效。

HER2檢測通用的有兩種方法—免疫組化(IHC)及螢光原位雜交(FISH)。一般來說,先進行免疫組化,按細胞表面HER2蛋白表達的強弱及分佈評分:0至1分為陰性,3分為陽性,而中間的2分就命名為「不確定」。這種情況下,可進而用螢光原位雜交方式,標示出每個癌細胞裡的HER2基因數量(正常是兩個)。達到一定數量(六個或以上),或是相對其他正常基因的比率高(兩倍或以上),就是陽性。數量在四個以下加上比率少於二,就是陰性。中間的,數量四至不足六個而比率少於二,屬於「不確定」。

那麼免疫組化跟螢光原位雜交兩種檢測都顯示「不確定」,就如這位病友的情況,該如何處理?接著應該重新檢視腫瘤標本並重覆檢測。

這位病友在重新檢測仍是得出「雙不確定」的結果。其實從另一方面看,這可算是特別的「弱陽性」。醫學界本來對於HER2標靶藥是否在此種情況有效未有定論,更曾有初步數據支持有效;但今年年初,一項大型研究顯示相反結果。於是我可以肯定地建議這位病友:無須使用HER2標靶藥了。

 

PDL1: 驗與不驗,正是問題(下)

photo of black ceramic male profile statue under grey sky during daytime

有關PDL1檢測,雖然並不怎麼有趣,但卻是近來癌友最常有的疑問。有位輸尿管癌患者正考慮用免疫治療,他去看的第一位腫瘤科醫生告訴他,PDL1不驗也罷,第二位醫生建議他但驗無妨更著手安排,而我,就是他見的第三位醫生。

(有關PDL1連結)

https://cancerprecision.info/2018/06/17/pdl1:驗或不驗,正是問題上/

PDL1檢測如何進行

抽取活檢或手術割除的腫瘤組織,一般會存放在化驗室多年;可取出過往的樣本,進行PDL1免疫組化。按PDL1蛋白表達(即細胞染色多少強弱)分為0(陰性)至100分。

(有關免疫組化連結)

https://cancerprecision.info/2018/06/01/免疫組化:基因以外的癌症精準檢測/

臨床研究顯示PDL1檢測能否預測免疫治療效果?

不同腫瘤的情況並不一致。在肺腺癌,PDL1分數越高,使用PD1抑制劑療效似乎越好,但在肺鱗癌或其他癌症又沒有這個關係。就算PDL1零分,免疫治療仍有機會有效。

PDL1檢測的技術性問題

目前有4種不同公司研發的PDL1試劑,臨床研究及化驗室只會採用其中一種,我們難於直接比對,而醫學上對於如何界定強弱或陰陽(1%? 5%? 10%?)並無定案。再者,有的檢測是指腫瘤細胞表面的PDL1,有的是指混入腫瘤的免疫細胞表面的PDL1,須留意細節。

此外,同一腫瘤體積之中有多樣性,有的地方PDL1可以極高,另一些位置卻很低,檢測結果視乎抽樣的地方,未必反映整體情況。腫瘤亦是動態的,不同時期的PDL1會有變化,亦可能受治療影響。最後,很多其他因素如腫瘤突變負荷、腸道微生物叢會影響免疫治療效果,所以單用PDL1檢測去判定免疫治療是否適合並不可行。

那麼,驗或不驗?(按現時資料而言)

有一些特定情況,非驗不可。如新確診轉移性非小細胞肺癌,若PDL1達50分或以上,第一線治療用PD1抑制劑效果比傳統化療好,值得驗。又如轉移性黑色素瘤,若是PDL1陽性,使用單一PD1抑制劑,療效已甚顯著;陰性的話,加上CTLA4抑制劑雙免疫聯合效果更佳,也值得驗。至於一般其他轉移性癌症,資源許可(數千港元)但驗無妨卻非必須,尤其無論如何都要用免疫治療的時候。

PDL1:驗或不驗,正是問題(上)

photo of black ceramic male profile statue under grey sky during daytime

 

癌症免疫治療中的PD1抑制劑及PDL1抑制劑近年大行其道,在越來越多種類的癌症通過研究認證。雖然在一部份患者療效顯著,但在其他病友卻無效,且價格高昂,所以如何精準選擇合適使用者十分重要。檢驗腫瘤的PDL1有幫助嗎?

什麼是PD1和PDL1?

兩者都是細胞表面的蛋白,用作訊息傳遞。

T淋巴細胞是正常的免疫系統的重要一員,負責偵測出體內不正常的細胞有如癌,將其殲滅。別看T細胞所向披靡,一物治一物,為免T細胞過份活躍,敵我不分好壞通殺,免疫系統設有其他負責調節的細胞,在表面帶有PDL1蛋白,與T細胞上的PD1蛋白互相對應:當PD1與PDL1接合,T 細胞便接收到提醒訊號,從勇武殺敵模式變得靜止收斂。

偏偏癌細胞狡猾非常,在表面長出PDL1,藉與PD1接合令T細胞不再活躍,化敵為友,逃過T細胞狙擊。

PD1抑制劑及PDL1抑制劑如何發揮療效?

這些藥物阻截癌細胞上PDL1及T細胞上PD1的結合,令癌細胞無法發出欺騙的訊息,T細胞能照常認出癌而將其殺死。

PDL1檢測是否預測PD1抑制劑或PDL1抑制劑療效?

邏輯上,腫瘤細胞帶有很多PDL1蛋白,代表它很可能以此作為躲過T細胞消滅的策略,而藥物令它無所遁形,自然有效。實際上複雜得多,不但檢測有其局限性,而且除此以外還有很多其他影響T細胞滅癌的因素,絕不能一概而論,下次再談。