哪些癌友需要術後化療—精準決定(乳癌篇)

談過手術後輔助化療減低復發率的基本原理,( https://cancerprecision.info/2020/03/07/哪些癌友需要術後化療-精準決定前篇/ )在常見的乳癌,什麼情況需要術後化療,基因檢測又如何協助我們精準地作決定呢?

一般情況

簡單來說,大於一厘米的乳癌或任何淋巴受到影響,便有相當機會復發,需進行術後化療。至於HER2陽性的腫瘤,屬於帶高風險因素,甚至小過一厘米,都可以考慮術後化療加標靶治療。這些腫瘤資料在常規病理報告都有紀錄。

適合加驗基因決定是否需要術後化療的患者

符合荷爾蒙受體ER陽性、HER2陰性、腫瘤大於0.5厘米、淋巴陰性或只有一至三顆受影響這些所有條件的患者,適合參考常規病理報告的資料外,再進行基因檢測以釐定術後治療是否必須。至於HER2陽性、三陰性(即ER,PR,HER2皆陰性)以及受影響淋巴核有四顆或以上,復發風險不少,建議直接進行術後治療。

什麼是乳癌術後基因檢測

嚴格來說,這檢測技術屬於多基因表達譜(gene expression profiling),驗的是有關基因的表達而不是基因本身的變異。當然這細節並不重要,重要的是:它跟這裏其他文章提到的、指導標靶用藥的基因變異檢測並非一樣;作用亦非配對合適的標靶藥,而是預測復發率以助決定術後化療是否必須。

方法是提取手術切除的腫瘤樣本進行檢測,需時約三星期,費用數萬港元。

乳癌術後基因檢測產品

現時通用的包括Oncotype Dx, Mammaprint, PAM50, Endo-Predict, Breast Cancer Index 及 Genomic Grade Index, 由不同公司研發。他們分別檢測不同數目的基因表達,但都能提供復發率的預測。其他特點如下:

  • Oncotype Dx 及Mammaprint 暫時較多臨床數據支持,兩者最為國際指引認可
  • Oncotype Dx 除了預測復發率,亦是現時唯一由大型前瞻性研究證實在淋巴陰性的患者可以直接預測化療療效;用其他的檢測產品,我們只能透過復發率高低引申出化療是否有用
  • Oncotype Dx 卻有美中不足:在1-3顆受影響淋巴的情況下數據並未完善,而且它有機會顯示「中度」風險,此時需要考慮患者年齡及其他因素決定是否化療;相對下Mammaprint的高低二分化比較容易應用
  • PAM50 及 Endo-Predict 技術可以由本地化驗室引進,但其他都需在外國的指定化驗所進行
  • Breast Cancer Index 是唯一針對處理「五年或十年荷爾蒙治療對患者較有益」這問題的檢測

對臨床決定的實際影響

根據常規病理報告上的腫瘤大小和淋巴分期應該接受術後化療的患者,有一至兩成進行基因檢測後則發現毋須;亦有約一成患者本來無計劃化療,進行檢測後認為需要。

如何選擇檢測

當然先跟腫瘤科醫生商量啦!每位患者的乳癌都有不同的生物特性,我們在合適的情況下檢測清楚,才能精準地作決定。

哪些癌友需要術後化療—精準決定(前篇)

患上非擴散性(通常指一至三期)的癌症,不幸中之大幸是有望完全治癒,所謂「斷尾」。只是做了手術切除腫瘤後,在一些較高風險復發的情況,仍需配合術後化療,減低復發率。事實上,剛動完手術的癌友最常有的疑問,就是自己是否需要繼續接受其他治療!

完全切除仍會復發?

雖然外科醫生把肉眼能見的腫瘤切除,但可能仍有一些游離的個別癌細胞潛藏體內;這些癌細胞並非聚集生成一個腫塊,所以摸也摸不著、照也照不到。病理報告顯示被切除的原發腫瘤越大、受影響的局部淋巴結越多—即癌症分期越高,又或腫瘤帶有其他「較惡」的特徵,手術後仍有潛藏癌細胞的機會越大。這些癌細胞若干年後在身體某個器官落地生根,生出腫瘤來,便是復發。

術後治療減低復發率

在手術後數星期的黃金時間內開始進行化療,藥物運行身體各處,希望把潛藏的癌細胞殲滅淨盡,將癌病徹底根治。這做法又稱為「輔助治療」,證實在肺、腸、乳癌等能減低復發率。

當然,完成輔助化療也不保證百份百不再復發,況且有些癌友就算不做這個,本來就不會復發,做了其實就是白做;而化療本身有機會引致副作用,所以選擇合適的患者十分重要。

如何決定是否需要進行術後治療

一般來說,復發風險越高,術後治療便越需要,也越值得。正如上述,復發風險跟腫瘤分期及其他特徵有關,傳統上我們都是根據病理報告的這些細節而作決定。但就算屬同一分期,每個腫瘤的生物特性都不一樣。精準治療透過個別腫瘤的基因檢測,進一步考慮常規病理報告以外的腫瘤資料,期望更精確地預測復發風險,從而更適切地引導臨床決定。現時,這已被應用到乳癌上,而在腸癌的研究也如火如荼,下回一起來看看吧!

個人化的迷你腫瘤模型

為了精準地選擇治療方案,我們可以先利用腫瘤樣本進行一些生物標記的檢測,通常是基因變異及蛋白表達等,再按檢測結果選擇合適的藥物。近來有生物科技公司推出腫瘤「類器官」(cancer organoids)藥物敏感性檢測,令這種技術衝出研究實驗室打入消費市場,癌友亦能接觸到這種產品。先讓個人化的腫瘤「替身」試試藥物,才選合適的正式用在患者身上,似乎更有把握。這是否真的有臨床助益,現時數據又是否充足呢?我們一起來看看吧!

什麼是腫瘤「類器官」

科學進步,現時技術能在化驗室複製癌症患者的腫瘤,成為一個立體的迷你模型。實際做法是通過手術或活檢(抽組織)提取活性的腫瘤細胞,放進特別的生長營養液中,待細胞發展及腫瘤成形;然後用以不同種類的藥物,再觀察腫瘤大小變化效果,作為預測臨床藥物的療效。

其他兩大類腫瘤細胞複製技術

最基本及傳統的,自然是平面、二維的「細胞株」,又稱「細胞系」(cell lines)。顧名思義,這只是一堆相同的細胞,既無腫瘤實體的結構,亦跟實際器官內、人體內的情況相差甚遠、簡化得多,因後者同時牽涉千絲萬縷及不斷變化、與其他細胞及物質的互相影響;所以藥物在化驗室能抑制消滅這些細胞株,並不一定代表在真實患者身上有效,這方法臨床用處有限。

進一步是把腫瘤細胞植入動物如實驗小鼠。這樣能更貼切地模擬實際情況,但畢竟動物非同人類,而且實驗過程需時數月之久,不能及時為急着用藥的癌症患者提供指引。再者,為了讓腫瘤細胞成功在動物體內落地生根使實驗得以進行,需要先削弱動物的免疫系統,偏偏免疫系統與抗癌息息相關,很多免疫治療藥物在這種動物模型中也測試不了。

腫瘤「類器官」的好處

它是眾多腫瘤複製技術中最貼近實際體內情況的一種,亦有初步數據證實比其他更能準確預測臨床的藥物療效。過程約三四星期便可完成,而且價格比動物模型便宜得多。

腫瘤「類器官」的問題

由於腫瘤在人體內的生理和生物學實在太複雜,腫瘤「類器官」始終不能完全反映實際情況。就算檢測顯示某種藥物有效,實際腫瘤有機會再演變而發展出抗藥性。它亦沒有提供臨床用藥劑量的資料:化驗室的份量跟實際用藥能否在病人體內達到該含量水平,而不致副作用過大,是兩碼子事。

更重要的問題出於腫瘤多樣性—一個腫瘤雖然源自同一個癌細胞的增生,但繁殖過程中基因體不斷演變,結果同時包含幾個不同特性的細胞族群。取腫瘤樣本去製成類器官,難有全面的代表性。另一方面,活檢或手術帶入侵性,我們不可能在病人身上輕易取得太多或多次取得樣本。

結論

腫瘤「類器官」作為科學家研發新藥物的工具,十分有用;篩選出初步有效的藥物,接下來希望更成功地通過嚴謹的常規臨床試驗,最後獲得認證。可是在個別癌症患者而言,它能否預測藥物療效則有其局限性、仍屬研究階段,臨床數據亦暫時不足。是否值得花數萬元去換取一些臨床助益未確實的腫瘤資料,或是純粹買個希望,便見仁見智了。

我—能預測!

在常規治療失效的晚期腫瘤應用全面基因體分析,很大機會發掘至少一個靶點而有望使用針對性的標靶藥,但正如前文提到(請按連結:https://cancerprecision.wordpress.com/2018/05/09/腫瘤基因體檢測-最怕白做),其實際成效如存活率有否提升則相對成疑,而且因人而異,難於歸納並以此作大型研究。

兩星期前醫學權威期刊《自然.醫學》發表了一項有關的新數據。這研究名叫I-PREDICT,正是為常規治療失效的晚期腫瘤進行全面基因體分析,然後使用相對應的標靶或免疫治療藥物,看看成效如何;結果顯示:配合並緊貼腫瘤基因圖譜用藥,比較沒有這樣治療的患者,獲得顯著較好的腫瘤控制率、無惡化存活率及總體存活率,是其他以往發表的研究一直未有發現的。這次研究有以下特點:

一、它是一個前瞻性研究。舊研究大都是回溯性的,即並非一早計劃好,卻是在寫報告之時才翻舊帳,找出曾經做過全面基因檢測的病人來分析一番。這些回溯性研究很大可能有偏差,例如發現基因靶點後由於各種原因遲遲未能用藥,自然影響結果。在這個前瞻性研究,一旦發現靶點便按計劃盡快用藥,更能準確地評估全面基因分析的角色和作用。

二、同一個腫瘤通常有多個基因變異。這研究强調緊貼基因報告而使用多種藥物聯合的治療方案,而非一般研究中只使用針對其中一個靶點的藥物。這反映醫學界對癌細胞複雜的生物運作更瞭如指掌,用藥起來更得心應手並有經驗處理副作用,而且更多種類藥物被研發出來以供使用。

當然在現實中仍有很多問題有待解決,但這研究令我們在精準癌症治療的認知又邁進一小步呢!

大腸癌分左右

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大腸承接小腸尾段,從右下腹的盲腸及闌尾開始、經過右下到右上腹的升結腸、從右跨到左上腹的橫結腸、左上到左下腹的降結腸,然後到達乙狀結腸及直腸。雖然不像人體其他器官有一對,例如眼睛、耳朵、肺部、腎臟等,但原來大腸都有左右之分。右邊的部份是右腸,橫結腸近右邊的三份之二亦屬於右腸,而左邊的自然是左腸。左右兩邊從胚胎的不同部份發展出來,亦分別由不同的血管供應養份。若不幸患上腸癌,左右兩邊都有分別呢!

特性左右大不同

生右邊大腸癌的病友較常是年紀較大及女仕,腫瘤亦較常帶有BRAF, PIK3CA或KRAS基因變異並微衛星不穩定性高這種基因體特徵。左邊腸癌的患者通常較年輕,而腫瘤的KRAS及NRAS基因多沒有變異,卻帶有EGFR及HER2基因擴增。

若診斷時已擴散到其他器官,左邊腫瘤的預後(即預計的治療效果及存活期等)會較佳。但較早第一至三期的情況,則左右沒有預後上的分別。

標靶藥的選擇

大腸癌的標靶藥,適用於轉移性的情況,分兩大類:表皮生長因子受體抑制劑及血管新生抑制劑。本來標靶藥的選擇,是根據KRAS, NRAS及BRAF基因有無變異:所有都無變異便兩類標靶藥皆可用,一旦有變異就令表皮生長因子受體抑制劑變得無效,只能用血管新生抑制劑。後來研究發現,右邊的大腸癌,就算不帶有任何變異,前者效果都不佳,不建議使用,而後者則一樣有效。

2018諾貝爾獎—癌症標靶治療篇(下)

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上回(2018諾貝爾獎—癌症標靶治療篇(上))談到,獲本屆諾貝爾化學獎的「噬菌體展示」技術,原來於抗體類癌症標靶藥物的發展舉足輕重,而且它比傳統製造抗體的技術有莫大進步呢!

正常的免疫系統十分奇妙,接觸外來或異常的物質(如細菌)後,能製造出相對應、帶特異性(如一把鎖匙配一個匙孔)的抗體。抗體本來的作用在跟異常細胞結合,以資識別,提示免疫系統將它消滅;癌症精準治療運用抗體的特異性,以針對癌細胞生長信息傳遞蛋白的抗體與其結合,阻截有關信息傳遞,令癌細胞凋亡。

現時抗體類癌症藥物已被廣泛應用,如腸癌的貝伐單抗、西妥昔單抗,乳癌的曲妥珠單抗、帕妥珠單抗,甚至適用於肺癌、腎癌、肝癌等多種癌症的免疫治療派姆單抗、雷武單抗等。「單抗」就是單株抗體,即生產自同一種細胞、只針對同一特定癌細胞靶點有效的抗體。

其實傳統製造抗體的技術在七O年代亦是重大突破並獲頒諾貝爾獎。把癌細胞的特定蛋白注射到鼠隻,使牠自然產生相應的抗體,再把生產這種抗體的脾臟細胞提取出體外,與不死的骨髓瘤細胞結合,使脾臟細胞不死,並把這些細胞「工人」複製,成為不斷製造特定的抗體的「工廠」。

「人」並非完美,這種方法製造出來的抗體,未必每個批次與預計完全一致。而且這些抗體始終來自鼠類細胞,用到人類身上,人體會視之為外物並產生「抗鼠抗體」以消滅它,影響它的療效。這樣看來,新一代技術把抗體中負責識別癌標誌物的部份(「結合位」),以基因工程嵌合在人類抗體的共通基本結構上,便解決以上問題了!一來基因工程可以像機器般倒模製作,而且本質是人類抗體,用在人類並不會引起「抗-抗體」的問題。

 

精準癌症治療難以負擔?

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提到精準癌症治療,通常包括腫瘤檢測以了解其特性,再用相應之標靶或免疫治療藥物。乍看之下,不少病友都會擔心能否負擔費用:先別說治療藥物本身,就是檢測都可能花費數千至數萬港元,何況標靶及免疫藥物每次療程以萬元計並通常需長期使用,動輒成為無底深潭!

醫藥費高昂是複雜而實際的問題,醫者病者都無奈面對。在這種限制下,精準癌症治療該有何角色?其實正正因為治療所費不菲,更應運用腫瘤檢測去選擇相應治療,提升性價比,而非盲試新藥,費錢失事。進一步來說,我們應從癌症、病者及資源三方面綜合考慮,「精準地」運用「精準治療」。

癌症因素

有些癌症已廣經證實有一定機會由特定基因突變引起,而使用標靶或免疫藥物比傳統化療效果明顯較佳並已通過認證,例如非小細胞肺癌、乳癌、腸癌及黑色素瘤等;建議患此類腫瘤的病友要盡量進行基因及有關檢測並按提示用藥,是值得的。至於檢驗應該涵蓋多少基因,是基本最大可能的一個、幾個還是全面幾百個,有下列其他考慮因素。

相反,有些腫瘤通常並不帶有現時醫藥可針對的靶點、藥物療效與檢測出的腫瘤標記無關、又或傳統治療效果不錯,那麼常規地進行腫瘤特性檢測的意義相對較小;這些腫瘤包括肝癌、子宮頸癌、前列腺癌等。

病者因素

病者的身體狀況及意願都是制定醫療方案時需留意的重要因素。尤其當一般治療失效而考慮進行全面基因體分析,希望發掘腫瘤特性從而開闊治療可能性,這時要想深一層:即使檢測有新發現,病者身體是否能承受相應的治療,而他是否願意有機會接受在自己腫瘤種類未經認證、非常規的藥物(有可能無效或出現預期外的副作用)?

資源因素

病者能否負擔檢測並隨之有機會使用藥物的費用?例如花費於全面檢測腫瘤後,卻無剩餘資源用藥,倒不如一早採用傳統治療。

綜合這幾方面,精準癌症治療在不同的病友有不同程度的應用;醫生會給予最適切的建議,令精準治療更可以負擔。至於藥費,當藥物專利期過去後,「仿製藥」及「生物相似藥」都可令更多資源不足的病友受惠,另文再談。

 

2018諾貝爾獎—癌症標靶治療篇(上)

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今年獲諾貝爾生理學及醫學獎的研究成就了免疫治療,對醫治癌症貢獻之大,自然不在話下(見另文)。原來今年化學獎有關「噬菌體展示」的研究,對癌症標靶治療亦有極大的影響呢!

標靶藥物常採取抗體的形式。抗體分子的基本結構一樣,但每個抗體都有與別不同的「結合位置」,識認出並結合相對應的特定物質,有如鎖匙與匙孔。有的鎖匙跟匙孔配合得天衣無縫,自然能開鎖;有的凹凸並不吻合,不能順利放進匙孔。基於這種特性,抗體類標靶藥物(如抗HER2抗體)可以透過「結合位」針對性且強力地黏合在相對應的癌細胞標誌物(如癌及胃癌中助長癌細胞的HER2蛋白)上,阻截有關的生長訊息傳遞,就像把本來開著的電掣關上,令癌細胞凋亡;同時減少對正常細胞的影響。

重點來了:這年諾貝爾化學獎中的「噬菌體展示」技術,是將各種抗體結合位的 DNA 分別植入噬菌體(一種病毒)中,使噬菌體製造並在其表面呈現該結合位,像冒出鎖匙來。把大量展示了不同抗體結合位的噬菌體,跟特定癌細胞標誌物放在一起,相配的會結合,不配而未結合的洗掉,如用不同鎖匙試開一個鎖。重覆多次,便能篩選出最適合的抗體結合位,再以基因工程把這結合位加於抗體的基本結構上,針對性且強力抑制的癌細胞靶點的抗體藥物便完成了!

你或許覺得這不過爾爾,但當了解傳統製造抗體的方法,便能明瞭這種技術的突破。另外,現時在何種癌症可以運用抗體類標靶藥物?以後再談。

 

2018諾貝爾獎—癌症免疫治療篇

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今年諾貝爾生理學及醫學獎的研究,正是癌症免疫治療的基礎;這種療法在臨床上已越來越普及,為癌友帶來新希望,我們不可不知哩!

癌症藥物包括化療、荷爾蒙及標靶藥物等,都是直接對付癌細胞,把它清除或殺死,可惜並非很精準,總會影響一些正常細胞,引起副作用。正常細胞可以承受一定程度的破壞後再長回來,所以這些藥物仍能在安全情況下發揮療效;但越精準始終越理想吧!

免疫治療利用我們身體天然的免疫系統消滅癌細胞。原來身體構造十分精奇,可以分辨敵我,認出外來或不正常的細胞如病菌或癌細胞,然後通知T淋巴細胞把它消滅。T細胞透過表面各種蛋白接收讓自己活躍殺敵或相反的訊息,達致平衡,消滅異常細胞之餘又不會誤傷自身細胞。這可說是「精準」的滅癌方法呢!

諾貝爾獎科學家發現的分別是T細胞表面的CTLA4及PD1蛋白,負責接收從其他細胞包括癌細胞傳來的減弱訊息,使T細胞不再活躍攻擊癌細胞。從而,研究人員發展出CTLA4抑制劑及PD1抑制劑,不容減弱訊息干擾,保持T細胞的攻擊力,有望打退癌病。

美國前總統卡特患上晚期黑色素瘤,用PD1抑制劑後腦部及肝臟腫瘤完全消失,免疫治療效果可見一斑。大型研究亦証實免疫治療在許多難治之症如肺癌中的功效,而療效持久更是其特點。另一方面,並非所有病人適用及有效,實際應用上亦有副作用。精準地運用這「精準」的免疫療法,是非常重要的。

此外,就連諾貝爾化學獎也跟癌症精準治療大有關係,且讓我下回分解。

「腫瘤突變負荷」及「微衛星不穩定性」

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讀者癌友既然沒有被題目中的生詞嚇怕,願意繼續讀下去,我必盡力說個明白。首先,請你接受挑戰,將兩詞清楚大聲說一次:「腫-瘤-突-變-負-荷」及「微-衛-星-不-穩-定-性」,然後再試在兩秒內把它們讀完。

一言概之

兩者都是腫瘤的特性,描述腫瘤的基因體不正常的程度,有關預測免疫治療的療效。

定義與檢測方法

腫瘤突變負荷(Tumor mutation burden TMB)是每一百萬個鹼基(構成DNA及基因的基本單位)中排序錯誤(如置換、插入、缺失)的總數。

微衛星(microsatellite)則是短而重覆的序列,例如以下序列中以粗體顯示: ACCCGTGTGGGAACACACACACACAGTGGCTTGGTGTGATGTA"。微衛星不穩定性高(microsatellite instability-high MSI-H)即基因體中出現很多這種多餘序列,成因是由於細胞的DNA錯配修復功能有缺陷,以致在DNA複製過程中的出錯得以保留;從而亦反映這腫瘤很容易發生基因突變而不能被修復。

兩者概念上有關,但指基因體異常的不同方面。大約七成MSI-H的腫瘤的TMB亦高,這比率在不同種類腫瘤有分別。

兩者都可用腫瘤組織樣本進行檢測。用血液檢測技術未成熟,暫不建議。

預測免疫治療的療效

癌症是基因突變累積而成引起的,個別腫瘤帶有較多變異,有些較少。越多變異,看起來越不正常,身體裡正常免疫系統細胞認出癌細胞、然後發揮天然效用將它消滅的機會越大。免疫治療PD1或PDL1抑制劑的原理,正是加強免疫細胞識別並攻擊癌細胞的能力。所以腫瘤的基因體越不正常,一般免疫治療的效果越好。

任何MSI-H的晚期癌症,無論原發器官,在傳統化療失效的情況下,皆適合使用抗PD1免疫治療;研究証實,即使在這些沒有其他更好治療方案的腫瘤,有效縮小腫瘤直徑三成或以上的機會接近四成,而在這些獲益的患者中,更有近八成的療效維持六個月以上。

至於TMB,雖有初步硏究顯示越高代表抗PD1甚至抗CTLA4免疫治療效果越好,但不同化驗室的技術參差,而且醫學上對TMB何謂高仍未有確實界定,所以現時只可作為輔助性質。