我—能預測!

在常規治療失效的晚期腫瘤應用全面基因體分析,很大機會發掘至少一個靶點而有望使用針對性的標靶藥,但正如前文提到(請按連結:https://cancerprecision.wordpress.com/2018/05/09/腫瘤基因體檢測-最怕白做),其實際成效如存活率有否提升則相對成疑,而且因人而異,難於歸納並以此作大型研究。

兩星期前醫學權威期刊《自然.醫學》發表了一項有關的新數據。這研究名叫I-PREDICT,正是為常規治療失效的晚期腫瘤進行全面基因體分析,然後使用相對應的標靶或免疫治療藥物,看看成效如何;結果顯示:配合並緊貼腫瘤基因圖譜用藥,比較沒有這樣治療的患者,獲得顯著較好的腫瘤控制率、無惡化存活率及總體存活率,是其他以往發表的研究一直未有發現的。這次研究有以下特點:

一、它是一個前瞻性研究。舊研究大都是回溯性的,即並非一早計劃好,卻是在寫報告之時才翻舊帳,找出曾經做過全面基因檢測的病人來分析一番。這些回溯性研究很大可能有偏差,例如發現基因靶點後由於各種原因遲遲未能用藥,自然影響結果。在這個前瞻性研究,一旦發現靶點便按計劃盡快用藥,更能準確地評估全面基因分析的角色和作用。

二、同一個腫瘤通常有多個基因變異。這研究强調緊貼基因報告而使用多種藥物聯合的治療方案,而非一般研究中只使用針對其中一個靶點的藥物。這反映醫學界對癌細胞複雜的生物運作更瞭如指掌,用藥起來更得心應手並有經驗處理副作用,而且更多種類藥物被研發出來以供使用。

當然在現實中仍有很多問題有待解決,但這研究令我們在精準癌症治療的認知又邁進一小步呢!

大腸癌分左右

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大腸承接小腸尾段,從右下腹的盲腸及闌尾開始、經過右下到右上腹的升結腸、從右跨到左上腹的橫結腸、左上到左下腹的降結腸,然後到達乙狀結腸及直腸。雖然不像人體其他器官有一對,例如眼睛、耳朵、肺部、腎臟等,但原來大腸都有左右之分。右邊的部份是右腸,橫結腸近右邊的三份之二亦屬於右腸,而左邊的自然是左腸。左右兩邊從胚胎的不同部份發展出來,亦分別由不同的血管供應養份。若不幸患上腸癌,左右兩邊都有分別呢!

特性左右大不同

生右邊大腸癌的病友較常是年紀較大及女仕,腫瘤亦較常帶有BRAF, PIK3CA或KRAS基因變異並微衛星不穩定性高這種基因體特徵。左邊腸癌的患者通常較年輕,而腫瘤的KRAS及NRAS基因多沒有變異,卻帶有EGFR及HER2基因擴增。

若診斷時已擴散到其他器官,左邊腫瘤的預後(即預計的治療效果及存活期等)會較佳。但較早第一至三期的情況,則左右沒有預後上的分別。

標靶藥的選擇

大腸癌的標靶藥,適用於轉移性的情況,分兩大類:表皮生長因子受體抑制劑及血管新生抑制劑。本來標靶藥的選擇,是根據KRAS, NRAS及BRAF基因有無變異:所有都無變異便兩類標靶藥皆可用,一旦有變異就令表皮生長因子受體抑制劑變得無效,只能用血管新生抑制劑。後來研究發現,右邊的大腸癌,就算不帶有任何變異,前者效果都不佳,不建議使用,而後者則一樣有效。

2018諾貝爾獎—癌症標靶治療篇(下)

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上回(2018諾貝爾獎—癌症標靶治療篇(上))談到,獲本屆諾貝爾化學獎的「噬菌體展示」技術,原來於抗體類癌症標靶藥物的發展舉足輕重,而且它比傳統製造抗體的技術有莫大進步呢!

正常的免疫系統十分奇妙,接觸外來或異常的物質(如細菌)後,能製造出相對應、帶特異性(如一把鎖匙配一個匙孔)的抗體。抗體本來的作用在跟異常細胞結合,以資識別,提示免疫系統將它消滅;癌症精準治療運用抗體的特異性,以針對癌細胞生長信息傳遞蛋白的抗體與其結合,阻截有關信息傳遞,令癌細胞凋亡。

現時抗體類癌症藥物已被廣泛應用,如腸癌的貝伐單抗、西妥昔單抗,乳癌的曲妥珠單抗、帕妥珠單抗,甚至適用於肺癌、腎癌、肝癌等多種癌症的免疫治療派姆單抗、雷武單抗等。「單抗」就是單株抗體,即生產自同一種細胞、只針對同一特定癌細胞靶點有效的抗體。

其實傳統製造抗體的技術在七O年代亦是重大突破並獲頒諾貝爾獎。把癌細胞的特定蛋白注射到鼠隻,使牠自然產生相應的抗體,再把生產這種抗體的脾臟細胞提取出體外,與不死的骨髓瘤細胞結合,使脾臟細胞不死,並把這些細胞「工人」複製,成為不斷製造特定的抗體的「工廠」。

「人」並非完美,這種方法製造出來的抗體,未必每個批次與預計完全一致。而且這些抗體始終來自鼠類細胞,用到人類身上,人體會視之為外物並產生「抗鼠抗體」以消滅它,影響它的療效。這樣看來,新一代技術把抗體中負責識別癌標誌物的部份(「結合位」),以基因工程嵌合在人類抗體的共通基本結構上,便解決以上問題了!一來基因工程可以像機器般倒模製作,而且本質是人類抗體,用在人類並不會引起「抗-抗體」的問題。

 

精準癌症治療難以負擔?

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提到精準癌症治療,通常包括腫瘤檢測以了解其特性,再用相應之標靶或免疫治療藥物。乍看之下,不少病友都會擔心能否負擔費用:先別說治療藥物本身,就是檢測都可能花費數千至數萬港元,何況標靶及免疫藥物每次療程以萬元計並通常需長期使用,動輒成為無底深潭!

醫藥費高昂是複雜而實際的問題,醫者病者都無奈面對。在這種限制下,精準癌症治療該有何角色?其實正正因為治療所費不菲,更應運用腫瘤檢測去選擇相應治療,提升性價比,而非盲試新藥,費錢失事。進一步來說,我們應從癌症、病者及資源三方面綜合考慮,「精準地」運用「精準治療」。

癌症因素

有些癌症已廣經證實有一定機會由特定基因突變引起,而使用標靶或免疫藥物比傳統化療效果明顯較佳並已通過認證,例如非小細胞肺癌、乳癌、腸癌及黑色素瘤等;建議患此類腫瘤的病友要盡量進行基因及有關檢測並按提示用藥,是值得的。至於檢驗應該涵蓋多少基因,是基本最大可能的一個、幾個還是全面幾百個,有下列其他考慮因素。

相反,有些腫瘤通常並不帶有現時醫藥可針對的靶點、藥物療效與檢測出的腫瘤標記無關、又或傳統治療效果不錯,那麼常規地進行腫瘤特性檢測的意義相對較小;這些腫瘤包括肝癌、子宮頸癌、前列腺癌等。

病者因素

病者的身體狀況及意願都是制定醫療方案時需留意的重要因素。尤其當一般治療失效而考慮進行全面基因體分析,希望發掘腫瘤特性從而開闊治療可能性,這時要想深一層:即使檢測有新發現,病者身體是否能承受相應的治療,而他是否願意有機會接受在自己腫瘤種類未經認證、非常規的藥物(有可能無效或出現預期外的副作用)?

資源因素

病者能否負擔檢測並隨之有機會使用藥物的費用?例如花費於全面檢測腫瘤後,卻無剩餘資源用藥,倒不如一早採用傳統治療。

綜合這幾方面,精準癌症治療在不同的病友有不同程度的應用;醫生會給予最適切的建議,令精準治療更可以負擔。至於藥費,當藥物專利期過去後,「仿製藥」及「生物相似藥」都可令更多資源不足的病友受惠,另文再談。

 

2018諾貝爾獎—癌症標靶治療篇(上)

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今年獲諾貝爾生理學及醫學獎的研究成就了免疫治療,對醫治癌症貢獻之大,自然不在話下(見另文)。原來今年化學獎有關「噬菌體展示」的研究,對癌症標靶治療亦有極大的影響呢!

標靶藥物常採取抗體的形式。抗體分子的基本結構一樣,但每個抗體都有與別不同的「結合位置」,識認出並結合相對應的特定物質,有如鎖匙與匙孔。有的鎖匙跟匙孔配合得天衣無縫,自然能開鎖;有的凹凸並不吻合,不能順利放進匙孔。基於這種特性,抗體類標靶藥物(如抗HER2抗體)可以透過「結合位」針對性且強力地黏合在相對應的癌細胞標誌物(如癌及胃癌中助長癌細胞的HER2蛋白)上,阻截有關的生長訊息傳遞,就像把本來開著的電掣關上,令癌細胞凋亡;同時減少對正常細胞的影響。

重點來了:這年諾貝爾化學獎中的「噬菌體展示」技術,是將各種抗體結合位的 DNA 分別植入噬菌體(一種病毒)中,使噬菌體製造並在其表面呈現該結合位,像冒出鎖匙來。把大量展示了不同抗體結合位的噬菌體,跟特定癌細胞標誌物放在一起,相配的會結合,不配而未結合的洗掉,如用不同鎖匙試開一個鎖。重覆多次,便能篩選出最適合的抗體結合位,再以基因工程把這結合位加於抗體的基本結構上,針對性且強力抑制的癌細胞靶點的抗體藥物便完成了!

你或許覺得這不過爾爾,但當了解傳統製造抗體的方法,便能明瞭這種技術的突破。另外,現時在何種癌症可以運用抗體類標靶藥物?以後再談。

 

2018諾貝爾獎—癌症免疫治療篇

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今年諾貝爾生理學及醫學獎的研究,正是癌症免疫治療的基礎;這種療法在臨床上已越來越普及,為癌友帶來新希望,我們不可不知哩!

癌症藥物包括化療、荷爾蒙及標靶藥物等,都是直接對付癌細胞,把它清除或殺死,可惜並非很精準,總會影響一些正常細胞,引起副作用。正常細胞可以承受一定程度的破壞後再長回來,所以這些藥物仍能在安全情況下發揮療效;但越精準始終越理想吧!

免疫治療利用我們身體天然的免疫系統消滅癌細胞。原來身體構造十分精奇,可以分辨敵我,認出外來或不正常的細胞如病菌或癌細胞,然後通知T淋巴細胞把它消滅。T細胞透過表面各種蛋白接收讓自己活躍殺敵或相反的訊息,達致平衡,消滅異常細胞之餘又不會誤傷自身細胞。這可說是「精準」的滅癌方法呢!

諾貝爾獎科學家發現的分別是T細胞表面的CTLA4及PD1蛋白,負責接收從其他細胞包括癌細胞傳來的減弱訊息,使T細胞不再活躍攻擊癌細胞。從而,研究人員發展出CTLA4抑制劑及PD1抑制劑,不容減弱訊息干擾,保持T細胞的攻擊力,有望打退癌病。

美國前總統卡特患上晚期黑色素瘤,用PD1抑制劑後腦部及肝臟腫瘤完全消失,免疫治療效果可見一斑。大型研究亦証實免疫治療在許多難治之症如肺癌中的功效,而療效持久更是其特點。另一方面,並非所有病人適用及有效,實際應用上亦有副作用。精準地運用這「精準」的免疫療法,是非常重要的。

此外,就連諾貝爾化學獎也跟癌症精準治療大有關係,且讓我下回分解。

「腫瘤突變負荷」及「微衛星不穩定性」

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讀者癌友既然沒有被題目中的生詞嚇怕,願意繼續讀下去,我必盡力說個明白。首先,請你接受挑戰,將兩詞清楚大聲說一次:「腫-瘤-突-變-負-荷」及「微-衛-星-不-穩-定-性」,然後再試在兩秒內把它們讀完。

一言概之

兩者都是腫瘤的特性,描述腫瘤的基因體不正常的程度,有關預測免疫治療的療效。

定義與檢測方法

腫瘤突變負荷(Tumor mutation burden TMB)是每一百萬個鹼基(構成DNA及基因的基本單位)中排序錯誤(如置換、插入、缺失)的總數。

微衛星(microsatellite)則是短而重覆的序列,例如以下序列中以粗體顯示: ACCCGTGTGGGAACACACACACACAGTGGCTTGGTGTGATGTA"。微衛星不穩定性高(microsatellite instability-high MSI-H)即基因體中出現很多這種多餘序列,成因是由於細胞的DNA錯配修復功能有缺陷,以致在DNA複製過程中的出錯得以保留;從而亦反映這腫瘤很容易發生基因突變而不能被修復。

兩者概念上有關,但指基因體異常的不同方面。大約七成MSI-H的腫瘤的TMB亦高,這比率在不同種類腫瘤有分別。

兩者都可用腫瘤組織樣本進行檢測。用血液檢測技術未成熟,暫不建議。

預測免疫治療的療效

癌症是基因突變累積而成引起的,個別腫瘤帶有較多變異,有些較少。越多變異,看起來越不正常,身體裡正常免疫系統細胞認出癌細胞、然後發揮天然效用將它消滅的機會越大。免疫治療PD1或PDL1抑制劑的原理,正是加強免疫細胞識別並攻擊癌細胞的能力。所以腫瘤的基因體越不正常,一般免疫治療的效果越好。

任何MSI-H的晚期癌症,無論原發器官,在傳統化療失效的情況下,皆適合使用抗PD1免疫治療;研究証實,即使在這些沒有其他更好治療方案的腫瘤,有效縮小腫瘤直徑三成或以上的機會接近四成,而在這些獲益的患者中,更有近八成的療效維持六個月以上。

至於TMB,雖有初步硏究顯示越高代表抗PD1甚至抗CTLA4免疫治療效果越好,但不同化驗室的技術參差,而且醫學上對TMB何謂高仍未有確實界定,所以現時只可作為輔助性質。

NGS與CGP

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病友滿懷希望的跟我說:「我要做NGS!」

我猜到他的意思,但仍想求個清楚明白:「你想用NGS做什麼?」

輪到他有點不明所以:「就是做NGS啊!」

緊貼科學潮流的癌症病友近年對NGS (next-generation sequencing次世代基因排序)這名詞不會陌生。現時制定個人化的精準癌症治療方案,仗賴檢測出個別腫瘤的基因突變及生物特徵。若要把腫瘤中幾百個有關的基因全部一次過解碼,採用第一代技術只能將基因輪流逐一檢測,以每個基因需時一兩星期計,完成時間可想而知,不可能對病友起實際幫助。而「次世代」是相對第一代基因排序而言、較新(已發展十多年)的技術,可以同時處理大量基因資料;當然它亦可用於檢測指定的單個或少量基因(例如常有變異的幾個「熱點」),但就算幾百個癌症有關基因的排序,亦只需兩三個星期便可完成(連提取樣本及校對覆核共四星期),價格更比第一代技術降低。這就讓「全面癌症基因體分析」(comprehensive genomic profiling, CGP)應運而生,而臨床上亦逐漸應用,有助了解腫瘤、對應用藥。

可見NGS及CGP雖然息息相關,卻所指不同。NGS是基因排序技術,可處理由少到多不同數量的基因,不一定是CGP;而且NGS可應用的範疇不限腫瘤科,亦包括微生物學、生物遺傳學等。CGP才是指包括幾百個有關基因的腫瘤檢測本身,透過NGS技術進行的。(至於GPS……那是global positioning system全球定位系統,用於交通工具導航等,雖與腫瘤醫學無直接關係,但可將CGP比喻為GPS,取其指引治療方向之意。)

病友想做的,其實是CGP。崇尚精準治療的癌友,用詞不妨更精準呢!

PDL1: 驗與不驗,正是問題(下)

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有關PDL1檢測,雖然並不怎麼有趣,但卻是近來癌友最常有的疑問。有位輸尿管癌患者正考慮用免疫治療,他去看的第一位腫瘤科醫生告訴他,PDL1不驗也罷,第二位醫生建議他但驗無妨更著手安排,而我,就是他見的第三位醫生。

(有關PDL1連結)

https://cancerprecision.info/2018/06/17/pdl1:驗或不驗,正是問題上/

PDL1檢測如何進行

抽取活檢或手術割除的腫瘤組織,一般會存放在化驗室多年;可取出過往的樣本,進行PDL1免疫組化。按PDL1蛋白表達(即細胞染色多少強弱)分為0(陰性)至100分。

(有關免疫組化連結)

https://cancerprecision.info/2018/06/01/免疫組化:基因以外的癌症精準檢測/

臨床研究顯示PDL1檢測能否預測免疫治療效果?

不同腫瘤的情況並不一致。在肺腺癌,PDL1分數越高,使用PD1抑制劑療效似乎越好,但在肺鱗癌或其他癌症又沒有這個關係。就算PDL1零分,免疫治療仍有機會有效。

PDL1檢測的技術性問題

目前有4種不同公司研發的PDL1試劑,臨床研究及化驗室只會採用其中一種,我們難於直接比對,而醫學上對於如何界定強弱或陰陽(1%? 5%? 10%?)並無定案。再者,有的檢測是指腫瘤細胞表面的PDL1,有的是指混入腫瘤的免疫細胞表面的PDL1,須留意細節。

此外,同一腫瘤體積之中有多樣性,有的地方PDL1可以極高,另一些位置卻很低,檢測結果視乎抽樣的地方,未必反映整體情況。腫瘤亦是動態的,不同時期的PDL1會有變化,亦可能受治療影響。最後,很多其他因素如腫瘤突變負荷、腸道微生物叢會影響免疫治療效果,所以單用PDL1檢測去判定免疫治療是否適合並不可行。

那麼,驗或不驗?(按現時資料而言)

有一些特定情況,非驗不可。如新確診轉移性非小細胞肺癌,若PDL1達50分或以上,第一線治療用PD1抑制劑效果比傳統化療好,值得驗。又如轉移性黑色素瘤,若是PDL1陽性,使用單一PD1抑制劑,療效已甚顯著;陰性的話,加上CTLA4抑制劑雙免疫聯合效果更佳,也值得驗。至於一般其他轉移性癌症,資源許可(數千港元)但驗無妨卻非必須,尤其無論如何都要用免疫治療的時候。

更精彩的免疫治療命名學

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經過近日兩篇文章,相信甚具慧根、一理通百理明的讀者對癌症標靶藥的命名法已有大致掌握。

https://cancerprecision.info/2018/06/20/趣談標靶藥物命名學/

https://cancerprecision.info/2018/06/21/趣談標靶藥物命名學之答案揭曉/

有信心進階挑戰嗎?這次我會解說四種已通過美國藥管局認證的癌症免疫治療藥物的學名: sipuleucel-T, tisagenlecleucel-T, axicabtagene ciloleucel 及 talimogene laherparepvec。

首三個字有些共通點,先仔細將它們分開幾部份便不難看出:

Si/pu/leu/cel/-T

Tisa/gen/lec/leu/cel/-T

Axi/cabta/gene/ cilo/leu/cel

最後的 -cel 代表細胞(cell)療法,將特定細胞輸入體內達致療效。-T 說明這些細胞是來自患者自體(autologous),而再前面的 -leu- 告訴我們它們是白血球(leukocytes)。所以這三種都是將患者自體的白血球提取出來,經過體外處理,再輸回體內的細胞療法。

體外處理方法可不同了:第一種 -pu-(pulsed with protein) 是代表讓提取出來的白血球接觸高濃度的癌細胞蛋白,就像密集式訓練,成熟及培養後輸回體內激活免疫系統攻打癌細胞。第二種 -gen- 或 -gene (genetically engineered) 是基因改造,令提取出來的白血球表面長出特別的蛋白,功用有如觸角,輸回體內後能認得癌細胞表面指定特徵,將它消滅。上述第二和第三種藥都是這樣運作,只是在名字中用了不同的形容部份,例如 -lec- 指白血球細胞經選擇及培養過(selected and enriched),-cabta- 則說明此療法有關細胞上抗體表達及T淋巴白血球激活(cell expressed antibody and T cell activation)。

Ta/lim/ogene/ la/herpa/rep/vec 就明顯不是 -cel 細胞療法了,卻仍屬於免疫治療的一種(-lim-),亦是經基因改造而成(-gene)。實際上,它是特種疱疹病毒(-herpa-),進入癌細胞(-vec)並在其內不斷複製(-rep-),直至癌細胞爆裂死去。

這四種藥,只有si, tisa, axi/cilo 及 ta/la 是真正按研發者意思訂立的名字呢!