搬龍門的腫瘤

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初次見面,她需輪椅代步,椅背繫上氧氣瓶。雖有父母陪同,卻堅持自己控制車輪,並按捺著氣喘、斷斷續續訴說她的病歷。

二十九歲,抗癌一年多。最初發現時是生孩子不久,乳房硬硬的也不以為意,到看醫生時乳癌已大得無法立刻切除。由於抽組織廠理報告顯示這腫瘤屬HER2陽性,醫生安排了化療配合抗HER2標靶藥。幾個療程後,腫瘤雖未完全消失,卻可以動手術切除乾淨了。術後再完成了近一年標靶治療,以消滅潛藏的游離癌細胞,避免復發。不料剛剛—就是停止治療只有一個月後—發現癌症復發,且情況嚴峻,擴散到多個器官。

「也沒什麼大不了,繼續治療便是。」她聲音微弱,卻散發出一種勇往直前的堅強。「我已經搜集了很多資料,知道其他抗HER2標靶藥對擴散性HER2型乳癌很有效,打算繼續循這方向治療,你認為好嗎?」

我倒另有考慮。腫瘤生長雖快,卻不大可能在停藥一個月間擴散多處,反而似乎是抗HER2藥物失效,腫瘤在用藥期間不動聲色地長回來,停藥後才被發現。事實上,有兩三成HER2陽性乳癌在復發時會成為HER2陰性,就像搬了龍門,這情形下用抗HER2標靶藥亦因而變得無用,所以醫學上一般建議在復發時重新抽取腫瘤樣本檢驗腫瘤特性。

至於為何有這變化,大多因為腫瘤多樣性,即同一腫瘤本來包括不同特性的細胞,有的HER2陽性,也有少數陰性。使用抗HER2藥物將所有HER2陽性的細胞殲滅淨盡,餘下HER2陰性的細胞便坐大。亦有可能是本來HER2陽性的腫瘤產生抗藥性而變成陰性。

我對這位年輕患者的建議,就是先檢驗清楚,緊貼腫瘤變化,以助更精準的選擇治療方案。

乳癌HER2檢測之肯定地不確定

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一位患早期乳癌的病友接受手術後,帶著腫瘤病理報告來諮詢:「HER2檢測結果是不確定,外科醫生給我解釋說是不確定,是化驗室不確定還是醫生不確定,這令我感覺很不確定……究竟能不能夠確定?」

化驗室和外科醫生都說得沒錯,HER2檢測結果在「陽性」和「陰性」之間,確實有一種灰色等級叫「不確定」(equivocal,更貼切的繙譯應作「模稜兩可」)。這是根據腫瘤本身的特性而分類,並非代表化驗室驗不清楚喔!

在HER2陽性乳癌中,HER2基因擴增引致癌細胞表面同名的HER2蛋白增多,向細胞核傳遞生長信息,令癌細胞長大長多。準確檢測HER2十分重要,因為相對應的標靶藥能有效針對性地抑制HER2蛋白,關掉癌細胞的生長機制;在HER2陰性則無效。

HER2檢測通用的有兩種方法—免疫組化(IHC)及螢光原位雜交(FISH)。一般來說,先進行免疫組化,按細胞表面HER2蛋白表達的強弱及分佈評分:0至1分為陰性,3分為陽性,而中間的2分就命名為「不確定」。這種情況下,可進而用螢光原位雜交方式,標示出每個癌細胞裡的HER2基因數量(正常是兩個)。達到一定數量(六個或以上),或是相對其他正常基因的比率高(兩倍或以上),就是陽性。數量在四個以下加上比率少於二,就是陰性。中間的,數量四至不足六個而比率少於二,屬於「不確定」。

那麼免疫組化跟螢光原位雜交兩種檢測都顯示「不確定」,就如這位病友的情況,該如何處理?接著應該重新檢視腫瘤標本並重覆檢測。

這位病友在重新檢測仍是得出「雙不確定」的結果。其實從另一方面看,這可算是特別的「弱陽性」。醫學界本來對於HER2標靶藥是否在此種情況有效未有定論,更曾有初步數據支持有效;但今年年初,一項大型研究顯示相反結果。於是我可以肯定地建議這位病友:無須使用HER2標靶藥了。

 

當精準變成失準

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她帶著一個疑問來看我:「為什麼精準都不見效?」

她四十多歲,家在外地。患晚期卵巢癌,手術後用了一線化療失效,感到氣餒,也就決定不聽從當地醫生的建議進行另一線化療。 透過自行資料搜集得知,PARP抑制劑在帶有BRCA基因變異的腫瘤有效,便逕自拿著手術時取出的腫瘤樣本往化驗室要求做全面基因體檢測(在香港,這檢測需經醫生解釋及轉介,在外地卻不一定)。

報告顯示,腫瘤帶有BRCA2基因的V2109I 這種變異,並建議使用PARP抑制劑。這下子她精神一振,立刻託旅美的友人把藥運過去,按報告的建議但未諮詢醫生意見下開始服用。可惜事與願違,她越服越累,越不對勁,終於前往驗血發現貧血(很可能是藥物副作用),而癌指數亦繼續上升(即病情向壞)。她突然對當地的醫療失去信心,跑到香港來碰碰運氣。到底問題出在那裡?

原來基因變異千變萬化,就如BRCA1基因現時已有報告過的變異有七千多種,BRCA2則有九千多種,還未算以後可能繼續發現新的。有些變異是「致病變異」,即是嚴重影響基因以及有關蛋白的功能,是癌症元凶。有些則是「良性變異」,不會影響基因功能,與癌症發病無關,純屬個人與個人間無關痛癢的差異,如黑髮與金髮。在肯定的「致病」與「良性」中間,亦按現有研究數據分為「可能致病」、「不明確」、及「可能良性」幾類。

根據不斷更新的國際資料庫,這位病友的BRCA2 V2109I變異屬於「可能良性」而非「致病性」,很大機會不影響BRCA基因有關修復細胞裡破損DNA的正常功能。PARP抑制劑發揮療效,有賴癌細胞本身存在這種缺陷,故在這位病友無效也不足為奇。事實上,PARP抑制劑通過國際認證用於帶有BRCA基因突變的卵巢癌,是特定指「致病」而非任何變異。至於為何基因檢測報告中建議PARP抑制劑,正反映生物科技公司質素參差。有的不會分辨基因是否致病性,只是斷章取義地作用藥建議。病友若不是內行人、不留意細節、又不諮詢醫生,很容易被誤導呢!

 

 

兩位肺癌病友的故事(下)

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跟上一位病友一樣,她在新確診肺腺癌的過程遇上少許阻滯。

(上一位的故事連結)

https://cancerprecision.info/2018/07/31/兩位肺癌病友的故事上/

六十多歲的她是家庭主婦,覺得右邊大腿酸痛。骨科醫生安排影像檢查發現股骨陰影,抽組織顯示從別處轉移過來的腺癌細胞,懷疑是肺部原發。果然,全身素描證實兩肺都有腫瘤,更影響了肝和腦。

她期望在股骨組織上進行的基因檢測有所發現,以致可以適合用針對性標靶藥物,但結果陰性。於是她開始接受化療,又來向我討個第二意見。

我對她那個基因檢測的準確度抱有懷疑:處理骨頭的樣本,化驗室的正常程序通常包括脫鈣,把骨軟化,使能切片在顯微鏡下仔細研究。加上這位病友最初並非臨床懷疑癌症因而有機會需要進一步檢測基因,化驗室一般採用最快捷的方法—強酸溶液來脫鈣,這會嚴重破壞DNA,大大降低基因檢測的敏感度。所以我建議她在原發腫瘤再進行抽組織,徹底檢驗清楚。

這兩位病友都需要重覆檢驗肺癌基因,是由於初次檢驗時取本地方(血液、骨頭)未如理想。標靶藥若用得其所,療效顯著,所以精確的檢測十分值得,而選擇合適的樣本是最重要的先抉條件。

兩位肺癌病友的故事(上)

casual cheerful daylight friends

擴散性肺腺癌有一半或以上機會帶有特定EGFR、ALK或ROS1基因變異,相對應的標靶藥已通過研究證實療效顯著,所以一旦新確診,進行這些檢測對於制定治療方案十分重要;可是近來兩位病友在檢測方面卻不盡順利。

五十九歲的他覺得氣力大不如前,本來想待退休後做詳細身體檢查,等不及住進醫院,發現兩肺都有陰影,癌指數亦很高,臨床明明符合肺癌。可是做過兩次電腦素描指導下抽針,又試過循氣管鏡方法抽針,始終未能抽中顯示癌細胞。輾轉幾個月,家人焦急不已,帶患者去抽血檢測EGFR基因,結果陰性;經朋友介紹,全家跑來問我有何計可施。

其實別無他法,只有堅持取組織作診斷,安排再一次抽針,終於確實肺腺癌。我提議用腫瘤組織再複驗EGFR及其他基因,家人雖有資源考慮,但最後勉強同意。

結果顯示這個腫瘤帶有EGFR基因變異,病友適合用標靶藥!家人甚為驚訝,又懷疑上回抽血的化驗室不準確。其實問題不在化驗室,而是血液比腫瘤樣本的癌細胞含量少得多,有其根本的局限性。有研究指出,就算腫瘤帶有EGFR變異,取本血液能驗出來的敏感度只有六至八成,有些情況例如這位病友的病變單困在胸腔內而非擴散全身,血液癌細胞含量更低,敏感度可能只有兩成多。它的特異性倒是甚高,即是檢測出來的基因突變,幾乎一定是真確的而非假陽性。至於這位病友早前想試著透過抽血驗有關基因而確診肺癌,更是不可行的。

 

直搗黑勢力的戰略規劃

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他大腿上長出一個腫塊,醫生給抽針出來的細胞竟像墨汁一樣黑!再仔細檢查,發現小腿上有一顆其貌不揚的黑色痣狀物,全身素描更顯示多處淋巴、肺膜及腹膜擴散。這一股名符其實運行全身的黒勢力,是轉移性黑色素瘤,非常具侵襲性,惡化速度快,一般前景並不樂觀,但近年的標靶及免疫藥物正改寫患者的命運。

有二至五成黒色素瘤帶有BRAF V600基因變異,可使用相對應的BRAF抑制劑,再加上MEK抑制劑雙管齊下,明顯縮小腫瘤的機會率達七成以上,並有效維持十個月以上。

至於無論是否帶有上述基因變異,都可使用免疫治療;抗PD1及抗CTLA4雙免疫治療藥物結合使用,五成情況明顯縮小腫瘤,無惡化存活期更接近一年。這些都是通過認證的方案,只是對於帶有BRAF變異的合適病人應先用標靶或免疫,醫學上暫無定案。

傳統的BRAF單一基因檢測可以準確驗出V600E及V600K等幾種常見變異,而全面基因體分析不但可以同時驗出其他BRAF的罕見變異種類(如L597S),亦可把其他基因(如KIT,5%黒色素瘤帶有)甚至未知的變異檢測出來。兩者都獲美國藥管局認可為黒色素癌的檢測方法。

另一方面,前者需時3-5天,花費幾千港元,後者則需3-4星期,花費數萬元。況且就算驗出其他罕見基因,其相對應的標靶藥雖理論上有效,但無大型實戰數據。在不肯定的情況下,始終不會捨棄已通過認證的免疫治療,那驗出罕見基因至少在決定第一線治療的意義未必太大。

你猜病友如何抉擇?我跟他仔細商量,決定依傳統方法只驗BRAF基因。說來結果應快要出來,可以立刻決定治療方案了!

婆婆的家傳秘方

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無法可修飾的一對手,帶大了兩個女兒。小女兒尚未嫁人,大女兒則育有一對兩歲的攣生女兒。小寶貝倆像極了她們媽小時候,婆婆照顧孫女時,彷彿時光倒流,精神立時抖擻起來!婆婆自己饞嘴,更鍾情下廚,一家人最愛她的家傳秘方。

有一陣子,婆婆覺得背痛,還道是弄孫時閃了腰。檢查顯示一邊輸尿管發脹,很大機會由於下游有阻塞;追查後發現阻塞的竟是腹膜的轉移瘤,而原發的則是胰臟癌。化療雖暫時發揮療效,但婆婆因年紀關係並不打算再接受化療了。此時,我們決定進行全面基因體檢測,看看腫瘤有否帶有什麼基因突變從而可使用相對應的標靶藥物,結果測出BRCA1基因突變。

這突變令細胞DNA修復功能有缺陷,若使用同樣抑制DNA修復的PARP抑制劑,便正中要害,令癌細胞無法修復自然出現的DNA破損而凋亡。PARP抑制劑是在帶有BRCA基因變異的卵巢癌及乳癌的認可藥物,在胰臟癌未雖有大型數據,按道理同樣有效。

同時,BRCA是著名的抑癌基因,一旦發生某些特定的變異而在家族中遺傳下去,會導致其他致癌基因突變累積而成癌,尤其是乳癌(一生中患乳癌風險約六至七成)及卵巢癌(一生中患卵巢癌風險約二至四成);外國影星安祖蓮娜祖莉正因家族遺傳了BRCA1變異而預防性地把乳房切除。婆婆的腫瘤帶有此基因變異,可能是遺傳自父母(並有一半機會遺傳給子女),亦可能是自己身體細胞剛巧產生的(並不會遺傳予下一代),而腫瘤全面基因體檢測不能準確分辨兩種情況。唯有進一步抽血檢驗正常細胞(而非癌細胞)的基因才能斷定:連正常細胞都帶有變異代表遺傳而得,相反則表示只是癌細胞自己產生的。

婆婆對用藥並無異議,但對要不要進一步檢驗遺傳性則舉棋不定。萬一確實是家族遺傳的,她留給女兒及孫女的家傳秘方便不僅是廚藝,也可能包括這不速之基因變異,讓她們增添心理壓力,或影響投保。另一方面,預早檢查出卻有助年輕一代提高警覺,密切觀察,甚至採取藥物或手術等預防措施。

面對這種決擇,每人有不同的考慮,我讓婆婆與家人從詳計議,尊重他們的最後決定。

標靶接力賽

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「中了!」她舒一口氣,立時放鬆在診症室的椅子上。

這是兩年前的情景。當時她剛過五十歲生日,即確診第四期非小細胞肺癌,肺部及骨骼都有多發轉移瘤。她從不吸煙,是亞洲女性,患的又是腺癌,頗大機會帶有EGFR基因變異,適合以相對應的標靶藥物治療。加上她存有誤解,認為化療有百害而無一利,對化療極為抗拒,所以在等待基因報告的過程特別焦急。

中了!她的腫瘤果然帶有EGFR第19號外顯子缺失,她如願起用標靶藥。兩年來病情受控,除輕微肚瀉外,她與常人無異。她在公立醫院覆診,有空便過來我診所閒聊。

抗癌路上,病情的起起伏伏總不能避免。她現時頸上長出了新的淋巴結,全身素描更顯示腦部轉移。醫院給她進行EGFR基因T790M變異檢測:這種在腫瘤新增的變異是用過第一、二代標靶藥後來產生抗藥性的主要原因,卻有望用第三代標靶藥對付。可惜這次如意算盤打不好了,報告並無這種變異,公立醫院自然按正常程序建議她轉用化療,並腦部電療。她不服氣,又來找我。

我提議她進行更全面的基因檢測,結果發現了MET基因擴增,而這很可能就是抗藥性的原因!事實上,這雖不常見,醫學文獻上卻有提及。由於她堅決不用常規化療,我們決定試驗性地結合第三代EGFR標靶藥及MET抑制劑治療。效果非常理想,頸部淋巴消退,連腦部的轉移瘤都縮小,她又重拾自在的生活了。

 

非常凶悍的腹中塊「肉」

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寬鬆的衣物遮蓋不了她略略隆起的肚子,地鐵關愛座的座上客都連忙給她讓座,她只有尶尬地示意不用。她三十出頭,是兩子之母,才誕下幼子一年,胖肚子恐怕只是進補太多之故吧。後來連自己都發覺有點不對勁,對了,還有點作悶作嘔:丈夫是行船的,數個月才能一聚,不可能又懷孕了吧!

電腦素描檢查發現,小腸附近有個近二十厘米的腫塊,阻塞著上游的胃部,是她噁心的原因。手術後病理報告顯示,這並不是普通小腸腺癌,卻是源自腸繫膜的惡性平滑肌肉瘤,是軟組織肉瘤的一種,極之罕見,而且非常凶悍。

手術後,丈夫才從外地趕到回來,剛來得及陪伴太太聽我講解病理報告。噩耗接踵而來,進一步檢查發現肺部多處有轉移瘤,只能用藥物加以控制,無望徹底根治。夫妻倆雖看來稚氣未消,卻甚堅強,立即同意接受化療—是在軟組織肉瘤中符合國際指引的療法,可惜療效一般並不顯著。至於在這病症中通過美國藥管局認證的標靶藥物有兩種,其一可與化療結合並用,可惜尚未引進本港且費用高昂,而其二則適用於化療失效的情況。雖然兩者阻截特定癌症生長信息傳遞,但現時用法並不根據檢測出個別癌友獨特的腫瘤生物特徵,而是一本通書同樣用於所有同類肉瘤上,僅屬於「精準第一步」(參早前文章「精準癌症治療有多精準」)。

化療數個月後,效果不佳,肺部的腫瘤長大了。我們再接再厲,轉用上述第二種標靶藥,同時進行癌症全面基因體分析以求開闊再下一綫治療的可能性。但是我們暫無轉藥需要了!因為她病情受控良久,小兒子都三歲了。原來,基因檢測顯示她的腫瘤帶有FGFR1基因擴增,這很可能是腫瘤的驅動突變,亦剛好是現用標靶藥的靶點之一,正中腫瘤要害,是發揮療效的基礎。

假若我們一早進行基因檢測及使用這標靶藥,療效會否更佳,且免受化療副作用之苦?這便不得而知了。但在罕見癌症例如肉瘤,國際研究數據缺乏,致癌基因突變可能性繁多,治療指引無法全部涵蓋,提早作全面基因體分析確是一個選擇。

 

活著,就有希望

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她明知它以後會長伴自己左右,索性給起了個暱稱叫Clarence—跟它原來的名字一樣,都是以英文字母C起頭的。

她十多年前因為工作關係從英國來到香港。雖然這麼多年來她都把香港當成老家,甚至把本來在英國獨居的母親都接過來了,但她有她的堅持,例如只講純正的英語—當然在小巴司機完全聽不懂而車子快要不停站時,廣東話可以衝口而出。

四年前,它進入了她的生命,真名Cancer。是卵巢癌,還是透明細胞類:少於百分之五的卵巢癌由這種細胞引起,因有抗藥性並預後不佳而惡名昭著,一般第四期的五年存活率十分渺茫。

她接受手術並化療後復發,擴散到肺、肝、骨及淋巴。再化療無效,而BRCA1/2單一基因檢測驗出並無變異,並不適合用已經通過認證的PARP抑制劑。就在這急轉直下的情況下她首次到我診所求醫,我自然喑揑一把汗。我們進行腫瘤全面基因體檢測,結果發現了ARID1A缺失及PIK3CA兩種基因變異。有研究顯示ARID1A缺失與微衛星不穩定性有關聯,而免疫治療在微衛星不穩定性高的腫瘤特別有效;至於PIK3CA亦有相對應的標靶藥。雖然帶有基因突變並不保證免疫或標靶治療一定有效,而且兩種藥物都未在卵巢癌通過認證,但在沒有更好的治療方案下,我們決定一試。

這正中Clarence要害,癌細胞節節敗退!病情不但明顯改善,且維持了很長時間;她剛邁進確診後的第五年,狀態甚佳,還有上班、參與朋友聚會及照顧母親。其間病情一度有變,我們再次進行全面基因體分析,發現可能與抗藥性有關、新增的基因變異,從而發現可轉用其他針對性的藥物。

除了說英語外,活著是她另一個堅持。她告訴我,活著,就有希望;那怕癌症不斷變異突破藥物的抑制,只要能檢測出來,便有望使用新的藥物。這想法大概是過份簡單,但她堅毅的精神總是啟發醫者患者都繼續努力。