2019收藏版:各種常見癌症必驗基因

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腫瘤基因及有關檢測林林總總,其中有些是所有確診某種癌症病友基本必須驗的(資源有限或不願治療除外),可以根據檢測結果選擇證實有效、通過藥管局批准的藥物,且都在國際性腫瘤治療指引上有詳細列明。另外一些檢測則屬於可選擇的,提供進一步資料,有助常規治療以外的考慮。這裡列出各種常見癌症現時基本必須的基因及有關檢測(不包括更廣譜可供選擇的檢測),讓大家一目了然。

非小細胞肺癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:EGFR, ALK, ROS1, BRAF基因變異、PDL1蛋白表達

小細胞肺癌

  • 任何期數:非必要

腸癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:KRAS, NRAS, BRAF基因變異、微衛星不穩定性(microsatellite instability MSI)或錯配修復功能(mismatch repair MMR)

乳癌

  • 第一至三期:荷爾蒙受體ER及PR蛋白表達、HER2蛋白表達或/及基因擴增
  • 第四期:同上,加上BRCA基因變異

胃癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:HER2蛋白表達或/及基因擴增、PDL1蛋白表達

卵巢癌

  • 第一至二期:非必要
  • 第三至四期:BRCA基因變異

前列腺癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:BRCA基因變異

肝癌

  • 任何期數:非必要

腎癌

  • 任何期數:非必要

胰臟癌

  • 任何期數:非必要

子宮頸癌

  • 第一至三期:非必要
  • 第四期:PDL1蛋白表達

黑色素瘤

  • 第一至二期:非必要
  • 第三期:BRAF基因變異
  • 第四期:同上,加上KIT基因變異及PDL1蛋白表達

腦癌

  • 膠質瘤:IDH基因變異
  • 寡樹突膠質瘤:同上,加上染色體1p及19q共同缺失
  • 高級別膠質瘤:IDH基因變異、MGMT基因促進子甲基化

任何原發器官的晚期癌症

  • 微衛星不穩定性或錯配修復功能
  • NTRK基因融合變異

附註

  1. 大部份情況下,須抽取或利用過往的腫瘤組織進行檢測
  2. 基因變異種類繁多,須檢測出具體的變異而非有無變異
  3. 不同檢測方法有不同準確度
  4. 以上清單是現時最新資料,會隨科研進步改變
  5. 細節請參閱這網誌其他文章

祝願癌友2019年身心靈平安,凡事順利!

趣談標靶藥物命名學之答案揭曉

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多謝參與無獎問答遊戲。問題是:請分析以下標靶藥物的學名— Pertuzumab, rituximab, ramucirumab, osimertinib, regorafenib, ixazomib

摸不著頭腦的讀者請參原文連結:

https://cancerprecision.info/2018/06/20/趣談標靶藥物命名學/

Per/tu/zu/mab: 這是腫瘤藥物(tu);有九成從人類來的成份(zu),要留意過敏反應但風險不大;單株抗體(mab),需靜脈滴注。

Ri/tu/xi/mab: 這都是腫瘤藥物(tu);大概三份二的結構從人類而來、其餘由其他生物生成的嵌合體(xi),要特別注意過敏反應;單株抗體(mab),需靜脈滴注,而新研發出皮下注射方式,但反正不能口服。

Ramu/cir/u/mab: 這藥物會影響偱環系統(cir)— 有機會引致血壓高、血管栓塞及流血;完全人類成份(u),過敏風險較少;單株抗體(mab),需靜脈滴注。

Osimer/ti/nib: 這是小份子抑制劑(nib),是口服藥。更確切來說,它抑制的是酪氨酸激酶(tyrosine kinase) (tinib)。

Rego/rafe/nib: 這是小份子抑制劑(nib),是口服藥。更確切來說,它抑制的RAF激酶 (rafenib)。

Ixa/zo/mib: 這個要留意,不是nib哦!其實上回並未解釋,mib 是在細胞內起效令其減慢生長甚至凋亡的藥物,而zomib 就代表蛋白體酶(proteosome)抑制劑。mib 並不一定是口服,但ixazomib剛好是唯一一種口服的zomib。

更精彩刺激的癌症免疫治療藥物命名還在後頭呢!

趣談標靶藥物命名學

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提到癌症標靶及免疫藥物,病友甚至醫生同僚都不約而同地感歎英文名字艱深難記,有如外星文。每次我講學時快速讀出,觀眾都幾乎看作饒口令表演。其實只要明白命名的原則,不但有助發音及記憶,且能單從名字就得知藥物的一些特性呢!

首先我們要留意一種藥通常有兩個名字,分別是學名及品牌名;以既定原則命名的只是學名,而後者是研發該藥的藥廠訂立的名號,像父母隨己心意為孩子改名,這可是管不了的。

學名由幾部份組成。前綴或稱詞首(prefix)有一兩個音節,由藥廠決定,需旗幟鮮明,避免與其他藥物混淆。

接著是藥物針對的病症或靶點類別(target class),雖未必完全反映現時該藥的所有用途,至少代表研發時的情況。 -tu- 或 –tum- 代表癌症藥物,例如腸癌藥panitumumab;-li- 代表影響免疫系統,如免疫治療PD1抑制劑pembrolizumab;-ci- 或 -cir- 是影響循環系統或心臟的藥物,如在腸、肺、腦等癌適用、可引致高血壓的bevacizumab;而 -os- 則是與骨骼有關,例如減少骨轉移併發症的 denosumab。

然後是製造抗體類藥物的來源(source)。-o- 表明結構近全部從鼠類而來,如淋巴瘤中的ibritumomab;-xi- 指部份人類部份其他生物的嵌合體,如腸癌用藥cetuximab;-zu- 是經人類化的成份,有九成跟人類一樣,如乳癌抗HER2藥trastuzumab;而 -u-就是完全從人類而來,如上述提過的panitumumab。可想而知,人類成份越多,出現過敏機會一般越少。其實2017年後的新藥不再強制包括這部份了,因為介定多少部份為人類困難,且現有更多其他生產抗體類藥的方法。

最後是字根(stem)。-mab 指monoclonal antibodies 單株抗體,有如上述例子;針對某些過盛或變異的癌細胞蛋白,阻截它發出生長信息。單株抗體是大體積的蛋白,需用靜脈滴注方式直接輸入體內。相反,-nib 是小體積的生長信息抑制劑 small-molecule inhibitor,例如治療肺癌的erlotinib等,通常為口服。

明白了吧?試分析以下藥物的名字:

Pertuzumab, rituximab, ramucirumab, osimertinib, regorafenib, ixazomib

答案下回分解。

 

免疫組化:基因以外的癌症精準檢測

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首先澄清,免疫組化跟近年盛行的免疫治療是沒有關係的。此外,它用已確診癌友的腫瘤組織樣本進行,並非用作一般人士的癌症篩查。

全名是免疫組織化學染色法,雖不是什麼嶄新技術,但在現時基因檢測的年代,仍然在癌病的診斷及預測藥物療效方面,扮演重要角色。常見的例子是乳癌的HER2、肺癌的PDL1,都是用此法進行檢測。

基因檢測與免疫組化

各位忠實的讀者一定記得:原來正常的細胞累積一些致癌基因突變,會令它不受控地生長繁殖而成癌。雖說基因檢測可以驗出源頭病變,卻仍有一定局限性,如技術要求及價格都較高。免疫組化不但簡單快捷、靈敏度高,而且檢驗對象的是從基因繙譯出來、下游負責執行基因指示的蛋白,一方面反映基因,亦呈現細胞的實際運作情況。

免疫組化原理及步驟

簡單來說,把腫瘤樣本切片放到玻璃片上,加上把我們的檢測目標(例如HER2蛋白)「染色」的「藥水」,在顯微鏡下細看,便能發現細胞有否存在(或稱表達)這種蛋白、位置(細胞表面或其他)及定量(故報告有強弱等級或分數)。這種「藥水」其實是專門對應目標蛋白的抗體,會跟蛋白結合,然後把抗體攜帶色素沈澱,就如染色。

用於選擇藥物

免疫組化陽性是否代表可以選用相應的藥物?一般是的,如乳癌的 HER2。亦有例外,如PDL1免疫組化陰性,仍可使用抗PD1或抗PDL1免疫治療。如何界定陰陽?越強是否代表藥物越有效?則很複雜,下回再談。

科學與娛樂:各種基因檢測的用處

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我本來風趣幽默,平易近人,但談到科學,倒是嚴肅認真。基因測試是一籠統名詞,泛指技術本身,但應用在不同範疇,有的情況檢測準確度及臨床助益皆經研究證實,相反另一些情況則暫未有大型數據支持,甚至富娛樂性多於科學化。

有關癌症

已經確診癌症的患者而言,基因測試是癌症精準治療的基礎,以供制定相對應的治療方案;這方面廣經研究證實,行之有效。

家族病例,尤其是多位近親年輕時患癌,可能意味家族裡遺傳了特定致癌基因突變。就算攜帶這類基因也不一定成癌,但檢測可能有助提高警覺。有利有弊,須由醫生或遺傳學家輔導後轉介進行。

至於市面上有推廣,於無高危因素的一般健康人仕,檢測血液中有否帶有循環癌細胞或DNA,所謂超早期癌症篩查,技術準確度成疑,亦未經大型研究證實其臨床成效。

其他範疇

產前檢測在母親血液提取胎兒釋放出來染色體,檢測染色體套數異常的病症,如唐氏綜合症。準確度高,正臨床應用。

早前有保險公司以贈送基因檢測作招徠,是檢測先天對200多種藥物的反應;例如某種藥物,有的人分解較快,可能需加大劑量,其他人則相反。但這反應受許多其他因素影響,現時醫生亦不會以此作根據用處有限。

同樣道理,預測患上肥胖、糖尿、心臟病等基因測試,並不可能全面包括所有有關基因及後天因素,況且健康生活是人人的基本責任,並不分基因。

最富娛樂性的要算天賦基因,聲稱能預測孩子性情長短處,甚至建議理想職業。科研基礎薄弱而立論牽強,更遑論其他衍生的問題(見另文),而美國兒科專科學院及美國醫學遺傳及基因組學院皆強烈不建議消費者模式的兒童基因測試。

打著科學旗號的不一定科學,要小心分辨。

總之精準癌症治療

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精準癌症治療的精要,在於按每個腫瘤獨一無二的生物特性,選擇最合適的治療方案,以獲取最大的療效,並將不必要的副作用減至最低。精準癌症治療的有效實行,有賴兩方面:準確的生物標記檢測,並研發相對應的標靶藥物。

精準治療始於精準檢測

癌症是由不同的基因突變引起,這概念無疑是基因檢測的基礎。此外,其他有關細胞運作的檢測,尤其是蛋白表達,亦幫助我們了解腫瘤的實際操作。檢測多不一定好,因應腫瘤類別及臨床情況運用得宜,才是最重要。

針對靶點運用標靶藥物

以往我們運用很多標靶藥的方式,就像用化療般一體通用,籠統地抑制癌症有關的細胞生長信息傳導,並不會根據個別基因突變靶點有所篩選。現時我們對癌細胞的運作認識更仔細,研發新藥時基於特定靶點,有助釐清藥物的機理,用於最合適的病人。

科學發展一日千里,作為醫者必須拿揑各項檢測的應用及局限,並掌握治療的光譜;作為病友或家人亦可多了解這方面的資訊,作出眀智的抉擇。

基因檢測大潮流—你要追隨嗎?

crowd in front of people playing musical instrument during nighttime

 

早前我接受媒體訪問,介紹癌症全面基因體檢測,引起不少迴響和諮詢,幾乎人人都有以下兩個問題:

我(跟幾個朋友)可以去做這檢測嗎?

別誤會,這檢測正確讀法是癌症(cancer)全面(comprehensive)基因體(genomic)檢測(profiling),而非癌症/全面/基因/體檢(health check)。

它只供已確診癌症(尤其轉移性考慮個人化治療)的病友使用,同時檢測出三百幾個與癌症有關的基因,並整體性腫瘤突變負荷及微衛星不穩定性,以助選擇合適標靶及免疫治療藥物;並非供健康人仕作癌症篩查或預測用途。當然市場上有生物科技公司聲稱能在普羅大眾有此效能,又或測試所謂天賦基因預測孩子的性格潛能,科學理據薄弱,見另文詳述。

在哪裡可以做?

任何基因檢測,無論是否與癌症有關的範疇,都必須由有經驗的醫生或遺傳學家轉介及跟進:在測試前解釋測試是否適合及有機會引致的問題,如對投保及家人的影響,測試後因應個別臨床情況解讀報告。絕不建議自行前往化驗所進行檢測,更何況檢測公司質素參差。花費還不算,錯誤解讀及運用檢測結果可大可小,影響深遠。

下回會為大家簡述現時基因檢測的各類應用範疇,並它們是否有實際助益。

早前媒體報導:

https://www.am730.com.hk/news/健康/捕癌新法-驗多種基因突變助制訂治療方案-126297

http://s.nextmedia.com/apple/a.php?i=20180515&sec_id=4104&s=0&a=20391056

http://hk.on.cc/hk/bkn/cnt/news/20180515/bkn-20180515063034480-0515_00822_001.html

癌症基因驗幾多:一個不能少還是貴精不貴多?

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與癌症有關的基因有幾百個,每個基因有多種不同的變異,可謂千變萬化。檢測癌症基因數目是不是越多越好、越清楚?費用方面當然越多越貴,但多驗有沒有折扣,又或驗十個送五個,較經濟實惠?……不能只是這樣考慮的。不同測試技術,有的目標為本,有的漁翁撒網,由窄到闊各有長短。癌友不妨了解一下吧!

單一已知變異

最簡單的技術,只鎖定一個基因的其中一種特定已知的變異,例如在BRAF這個基因V600E這個變異—帶有與否。好處是得出結果快捷,費用少,而且敏感性高,就算變異含量少亦能測出,但不可能測到其他基因的變異及同一基因的另一種變異。當某種基因變異在一種癌症特別常見及重要,如黑色素瘤中的BRAF V600E變異,便適合這樣檢測,測出便能用藥,直接了當。

多個熱點基因變異

熱點就是熱門出現變異的地方。有大大小小的檢查組合,可以同時檢測某種癌症較常見的幾種變異。以肺癌為例,相關的組合包括EGFR基因中幾種變異(第19號外顯子缺失、第21號外顯子L858R變異……等等),加上ALK及ROS1基因重組。這些組合涵蓋較廣,若其一基因未有變異,也不用再花時間從頭開始驗別的基因。但跟單一基因變異檢測一樣,熱點組合都可能遺漏較少見或一般認為與該種癌症無關的變異。

全面基因體分析

最新技術可同時進行多個基因的排序而不需逐一輪流檢測,以合理的時間及價錢提供「全面基因體分析」,不但報告數百個基因有否變異(包括已知或未知的),亦有整體性的資料,如腫瘤基因突變負荷(有如變異的密度)及微衛星不穩定性(未被正常修復的小型重複序列變化)。罕有、難於定斷原發地、缺乏治療方向的癌症,特別適合進行這種檢測。如考慮用免疫治療,以突變負荷及微衛星不穩定性預測療效,也可以透過這分析達到。另一方面,除了花費要數萬港元外,亦有其他需要留意的地方,下次再談。

 

醫生,唔驗癌症基因得唔得呀?

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驗咗,快啲好嘛。(特定情況下)

醫生明白的:對許多癌友來說,確診癌症本身已是漫長難熬的過程:抽血、照素描、內窺鏡、抽組織……各種檢查好像沒完沒了,現在還加上基因檢測,必要嗎?乾脆直接治療可以嗎?其實癌症基因測試若用得其所,確在臨床四方面大有幫助呢!

選擇針對性的治療

經過多年的研究,我們越來越發現,患上某些癌症的病友大部份都帶有某幾種基因變異之一,而在這些情況用相對應的藥物,效果會比傳統治療如化療更好,最明顯的例子就是晚期肺癌了。不少非小細胞肺癌主要由EGFR, ALK, ROS1, RET, MET, HER2或BRAF等基因變異引起,在特定群組如非吸煙的亞洲女士,EGFR變異更佔七成以上。這些病友使用EGFR標靶藥物,有六、七成機會把腫瘤明顯縮小,相對化療的三、四成較佳,亦把存活期中位數(即最短到最長排序中間的)由一年多延至兩年半以上。

另一種情況是晚期任何種類的腫瘤,治療效果不理想,沒有其他更有把握的方案,基因檢測或許發現不常見的變異,帶來一點方向和希望。

確診難斷之症

一般癌症確診有賴病理科醫生透過顯微鏡把癌細胞仔細端詳,但若特徵非典型,又或與其他腫瘤細胞非常相似,醫生也有說不準的時候!例如肉瘤細胞往往難於辨認,若檢測到某種特定的基因變異,有助肉瘤的確診和分類。

預測前景

有些基因突變與預後有關,例如帶有IDH基因變異的腦癌患者活得更久。

監測復發

在血液科癌症如白血病和骨髓癌,基因檢測可以敏感地把治療後難於驗出的潛藏惡細胞搜查出來,預測復發的風險。

總括而言,癌症基因檢測在一些癌症已經成為必要,在另一些情況則屬輔助性質。癌友可跟醫生商討,是否能藉此新技術有所獲益。

癌症基因檢測十問

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1. 什麼是癌症基因檢測?

癌症是細胞累積基因變異而成的,科學技術可以把這些變異檢測出來。

2. 癌症基因檢測跟精準治療有何關係?

就算患相同身體部位的癌,每位病友的腫瘤都可能有不同的基因變異。精準治療有賴掌握個別腫瘤獨一無二的生物特性。

3. 臨床上有什麼作用?

最主要是有助按不同基因突變選用針對性的靶向藥物及免疫治療。另外在癌症診斷、預後及監測都有幫助。

4. 具體檢測什麼?

視乎不同的測試,簡單的檢測某一種或幾種特定的基因變異,全面的可以一次過檢測幾百個與癌症有關的基因變異,並提供整體性如變異負荷等資料。由於蛋白是基因的表徵,檢驗癌細胞表面蛋白表達亦是相關的。

5. 如何檢測?

可以取回近期抽組織仍存放在化驗室的樣本進行檢測。如有需要,可以再抽組織,或抽取血液提煉出循環癌細胞或循環癌DNA來做檢測。

6. 是否只適合已確診癌症的病友?

我們在這裡討論的主要是適用於已確診癌症的病友。與癌症有關的基因測試其他範疇還包括遺傳性基因突變檢測(用於家族裏疑有遺傳性癌症人仕)及一般性癌症篩查(用於沒有病徵的普羅大眾),但後者技術未成熟而未能廣泛應用。

7. 哪種癌症適合?

較晚期的非小細胞肺癌、腸癌、乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、腦癌、肉瘤等,以及其他治療失效的任何晚期癌症。此外,血科症如骨髓瘤、白血病等。

8. 何時進行,會延誤治療嗎?

通常在確診時或需要改變治療方案時。檢測需時幾天到幾星期不等,如病情緊急可先用其他方案,待有結果再調整。

9. 不同公司提供的測試有分別嗎?

國內外都有很多生物科技公司。採用通過國際認證的技術及化驗室,較自家研發的技術及未得認証的化驗室,在檢測準確度及正確解讀數據方面較有保證。

10. 現時有什麼局限性?

費用由數千到幾萬港元,並非人人可以負擔。一些新發現的基因變異難於解讀並判定其臨床重要性。很多基因突變並未有相對應的標靶藥。生物科技公司良莠不齊。